一张图看懂肿瘤免疫循环及其治疗策略

作者：张小顾来源：TumorTalk

一、肿瘤免疫循环

• 死亡的肿瘤细胞释放出抗原；

• 抗原与APC（抗原呈递细胞，树突细胞DC是专职抗原呈递细胞）表面的MHC复合物形成抗原肽-MHC复合物；

• TCR识别APC表面的抗原肽-MHC复合物以及专职APC表面的B7分子和T细胞表面的二聚体分子CD28之间结合，双信号启动使T细胞激活（双信号系统调控可回顾免疫反应及肿瘤免疫治疗）；

• 其中细胞毒性T淋巴细胞（CTLs）通过血液循环运输至肿瘤组织；

• CTLs进入肿瘤组织；

• 识别肿瘤细胞；

• 通过免疫作用杀死肿瘤细胞；

二、肿瘤免疫循环中的正负调节因子

在每一个步骤都有相应的正负调控因子，使免疫系统的活化保持在正常的范围之内，如下图所示：

• 正：免疫性细胞死亡；

  负：程序性细胞死亡；

• 正：炎性因子（ TNF-a, IL1, IFN-a)，免疫细胞因子 （CD40L/CD40），死亡肿瘤释放的内源性佐剂（CDN , ATP,HMGB1），肠道微生物产物 （TLR ，是单个的跨膜非催化性蛋白质，可以识别来源于微生物的具有保守结构的分子，当微生物突破机体的物理屏障，TLR可以识别它们并激活机体产生免疫细胞应答）；

  负：IL-10, IL-4, IL-13；

• 正：CD28/B7.1, CD137 (4-1BB)/CD137L, OX40/OX40L,CD27/CD70, HVEM, GITR,IL-2, IL-12；

  负：CTLA4/B7.1, PD-L1/PD-1,PD-L1/B7.1, 前列腺素；

• 正：CX3CL1, CXCL9, CXCL10,CCL5；

• 正：LFA1/ICAM1, 选择素；

  负：VEGF, 内皮素B受体；

• 正：TCR（T细胞受体）；

  负：肿瘤细胞上抗原肽MHC复合物的减少；

• 正：IFN-g, T 细胞颗粒含量；

  负：PD-L1/PD-1, PD-L1/B7.1，精氨酸酶, BTLA，VISTA， LAG-3，IDO，TIM-3/磷脂，MICA:MICB, B7-H4, TGFb。

其中我们熟悉的CTLA-4和PD-1是免疫过程中的负调节因子，CTLA-4与T细胞上的CD28竞争性结合B7.1，肿瘤细胞上的PD-L1与T细胞上的PD-1结合，从而抑制肿瘤的免疫反应，实现免疫逃逸，如下图所示：

三、可能影响肿瘤免疫循环的治疗方法

在每一个步骤可以通过加强正调节信号或抑制负调节信号而激活整个免疫循环，达到治疗目的（如下图所示）：

• 第一阶段使用化疗、放疗、靶向治疗能引起免疫性细胞死亡，即能激活免疫系统，根据死亡肿瘤细胞的特征去搜索并消灭类似的肿瘤细胞；

• 第二阶段可采用癌症疫苗，癌症疫苗是利用肿瘤细胞相关抗原，来唤醒人体针对癌症的免疫系统，目前有关癌症疫苗的几十个临床实验在进行中，都是用某一种癌细胞类似物来引起免疫反应和免疫记忆；

• 第三阶段主要是CTLA-4抑制剂，目前获批上市的只有BMS的Ipilimumab；

• 第四阶段为T淋巴细胞的运输，此阶段目前无可干预手段；

• 第五阶段可通过抗VEGF治疗激活整个免疫系统；

• 第六阶段可通过CARs（chimeric antigen receptors）产生治疗方式，像目前比较火的CAR-T（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）。CAR-T的治疗步骤：首先从患者自己身上分离免疫T细胞，再利用基因工程技术给T细胞加入一个能识别肿瘤细胞，并能激活T细胞杀死肿瘤细胞的嵌合体，此即为CRA-T细胞，体外大量培养扩增CAR-T细胞，然后输回患者体内。由于CAR-T杀癌又快又有效，可瞬间在局部产生大量的细胞因子，产生很强的免疫反应，临床副作用就是高烧不退，甚至会有致命危险，所以使用该疗法需严密监控患者。

• 第七阶段最常用的就是PD-1/PD-L1抑制剂，目前获批的药物及其NSCLC适应症如下：

第七阶段的另一个治疗方式可采取IDO抑制剂。IDO是 吲哚胺2,3一双加氧化酶 ，IDO酶共有3个亚型，和癌症关系比较大的是IDO-1酶。IDO-1酶的作用是将色氨酸分解代谢成犬尿氨酸。色氨酸是淋巴细胞内的主要养分之一，过高的IDO-1酶将淋巴细胞内色氨酸分解耗竭掉，使淋巴细胞“无能”，不能发挥攻击癌细胞等的使命，同时，代谢产物犬尿氨酸有毒性，能引起淋巴细胞凋亡。IDO抑制剂可降低色氨酸的分解代谢，恢复T淋巴细胞的活性。

到现在，免疫治疗已经成功应用于多种肿瘤，包括：黑色素瘤、NSCLC，默克细胞癌，头颈鳞癌，肾癌，MSI-H的实体瘤，霍奇金淋巴瘤，肝癌，胃癌等。但单独免疫治疗的获益只有20%，因此现在以免疫治疗为基础的联合治疗也受到越来越多的关注，像联合化疗（基于Keynote021的研究结果，Keytruda联合培美曲塞和卡铂用于未经治疗的非鳞NSCLC），放疗，靶向治疗，联合CTLA-4抑制剂（Checkmate227），还有处于临床研究的联合疫苗，联合溶瘤毒素，联合CAR-T等。还有上面提到的IDO抑制剂也可以联合PD-1抑制剂进行治疗，2017 AACR大会上，IDO抑制剂（indoximod），联合PD-1抗体pembrolizumab治疗晚期恶性黑色素瘤，达到52%的有效率，其中完全缓解率（CR）高达10%，42%部分缓解(PR)，另外还有22%患者疾病稳定，整个疾病控制率达到74%，相对于单独使用K药33.7%的有效率有了很大提升。

参考文献

Daniel S. Chen， Ira Mellman，Oncology Meets Immunology:The Cancer-Immunity Cycle.Immunity 39, July 25, 2013.

R. Zappasodi,T. Merghoub, Jedd D. Wolchok.Emerging Concepts for Immune Checkpoint
Blockade-Based Combination Therapies.Cancer Cell 33, April 9, 2018.