肌钙蛋白的临床应用，听听大佬怎么说

作者：北京大学人民医院心内科主任医师 许俊堂

心血管疾病的发展经历从危险因素到心脏/血管病变，到心血管疾病的发生，再到心血管事件/器官功能衰竭，以致发生心血管死亡。在心血管疾病发生和发展的每一个阶段，都与各种各样的生物标志物相互伴随，如血脂和血糖是危险因素；CRP是炎症标志物，与斑块不稳定和破裂有关；血肌酐水平和微量白蛋白虽然是肾脏损伤标志物，但同时也是心血管事件的预测因子；肌钙蛋白是心肌坏死的标志物，也是急性心肌梗死诊断的必须指标；B型利钠肽（BNP）是心脏功能标志物等等。

肌钙蛋白与急性冠状动脉综合征

（一）急性冠状动脉综合征的病理生理

冠心病（CHD）是冠状动脉粥样硬化性心脏病，临床分为稳定性和不稳定性两大类。稳定性冠心病临床或者没有症状，或者表现为稳定性心绞痛，即近期心绞痛发作的程度、部位、性质、持续时间、诱发及缓解方式相对固定。不稳定性冠心病也称为急性冠状动脉综合征（ACS），包括不稳定性心绞痛（UA）和心肌梗死（MI），其共同的病理生理基础是冠状动脉内不稳定的斑块破裂和血栓形成。如果斑块破裂基础上形成的血栓将冠状动脉完全闭塞，冠状动脉血流完全中断，临床表现为ST段抬高的心肌梗死（STEMI），如果血流没有中断，临床则表现为非ST段抬高的急性冠状动脉综合征（NSTE-ACS）。临床符合NSTE-ACS患者，如果存在心肌损伤/坏死，检测肌钙蛋白≥正常参考范围的第99百分位，这类患者称为非ST段抬高的心肌梗死（NSTEMI），肌钙蛋白不升高者才为不稳定性心绞痛（图1）。不稳定性心绞痛其胸痛的性质与稳定性心绞痛相似，临床主要包括三种类型，即初发的严重心绞痛、恶化性心绞痛、更严重者伴休息胸痛。心肌梗死患者胸痛剧烈，持续时间往往超过30分钟，舌下含服硝酸甘油不缓解甚至加重，常伴冷汗、低血压甚至休克、心律失常甚至发生猝死。

（二）心肌梗死定义与肌钙蛋白

心绞痛（angina pectoris）是心肌的缺血性胸痛，按照最新定义，心绞痛患者不存在心肌损伤/坏死，临床肌钙蛋白检测不升高。心肌梗死（myocardial infarction）是心肌缺血导致的心肌坏死，非缺血性因素导致的心肌坏死，如心肌炎不能称为心肌梗死。肌钙蛋白是心肌损伤/坏死标志物，不管是缺血还是非缺血性因素导致的肌钙蛋白升高，临床都认为是心肌损伤/坏死（myocardial necrosis）。因此，心肌梗死的诊断必须结合临床病史、查体和辅助检查，只有在冠心病心肌缺血基础上出现或者与缺血相关的心肌坏死或者肌钙蛋白升高才能称为心肌梗死。

心肌梗死的最新定义如下：存在与心肌缺血相关的心肌坏死证据，即检测到心脏生物标志物，最好心脏肌钙蛋白（cTn）上升和/或下降，其中至少一次数值在参考上限第99百分位以上，并且至少具备以下之一：（1）缺血的症状；（2）新出现的或者可疑新的明显的ST-T变化或者新出现的左束支传导阻滞；（3）心电图发生病理性Q波；（4）影像学显示新出现的存活心肌丧失或者新的局部室壁运动异常。肌钙蛋白升高是诊断心肌梗死的必须标准，但不是充分标准，只有缺血相关的心肌坏死或者肌钙蛋白升高才能诊断心肌梗死；（5）血管造影或者尸检发现冠状动脉内血栓。

基于心肌梗死就是心肌的缺血性坏死这样一种理念，近期将心肌梗死分为5型：1型，继发于斑块破裂的心肌缺血性坏死，是经典的ACS患者；2型，非ACS原因，如氧供/需不匹配，冠状动脉痉挛、栓塞，血压升高/降低，贫血，心律失常等导致的心肌缺血性坏死；3型，缺血导致的心脏猝死；4型为介入操作相关的心肌梗死，包括继发于冠状动脉介入干预的心肌梗死（4a型）和支架内血栓形成导致的心肌梗死（4b型）；5型为冠状动脉旁路移植术相关的心肌梗死。

（三）心肌损伤标志物的评价

心肌酶学检查如LDH、CK、CK-MB、AST等相对于肌钙蛋白既不够敏感也不够特异，甚至被称为心肌酶都不太合适，可以或者应该完全被肌钙蛋白所取代。

肌红蛋白也不是心肌酶，主要存在于骨骼肌和心肌当中，其特异性非常差，甚至跑步、外伤后都可以明显升高。虽然在ST段抬高的心肌梗死算是早期标志物，但心肌梗死患者的就诊和诊断是症状驱动的，心电图更容易得到和变化更早，临床也不会等待肌红蛋白结果才诊断和治疗决策。对于非ST段抬高的心肌梗死，肌红蛋白非常不敏感，更不特异，临床没有办法判断一个非ST抬高的患者到底是否存在心肌的损伤或坏死，也就是没有办法对非ST抬高的ACS患者进行区别诊断，更不能进行准确的治疗决策。

肌钙蛋白是心肌的结构蛋白，不是心肌酶的一种。在生物学或者组织学方面，心脏肌钙蛋白（cTn）诊断心肌损伤/坏死同时具有非常高的敏感性和特异性，虽然不可能是100%，但非常接近100%。也就是说，只要肌钙蛋白升高就说明存在心肌坏死，只要有心肌坏死，肌钙蛋白就一定会升高。临床诊断心肌梗死的肌钙蛋白界值是，大于或者等于正常参考范围的第99百分位数，相当于100个正常人按肌钙蛋白水平由低到高排列，超过第99个人的肌钙蛋白数值就可以诊断心肌梗死，这就意味着100表面正常人，肌钙蛋白最高的那个被当成心肌梗死来诊断，因此，肌钙蛋白按定义来讲就存在假阳性的可能。

肌钙蛋白之所以成为心肌梗死诊断的必要条件和诊断标准还有一个非常重要的因素，就是肌钙蛋白是否升高与ACS危险程度、治疗决策和预后明确相关。同为NSTE-ACS，肌钙蛋白升高者（NSTEMI）更加危险，其发生STEMI和猝死的风险明显高于肌钙蛋白不升高的患者（UA）。NSTEMI患者需要更早、更积极和强化的药物或者其他干预措施。NSTEMI患者常规介入干预治疗的效果明显好于药物保守治疗不行了再干预的治疗方案，而且介入干预的时间应不晚于入院后的48-72小时，延误的代价是部分患者在保守治疗过程中发生了STEMI或者猝死；NSTEMI患者能够从使用低分子肝素（LMWH）或者血小板糖蛋白IIb/IIIa受体拮抗剂（GPI）获益，而肌钙蛋白不升高者，这些药物的疗效不肯定，反而可能增加出血的风险，指南和临床也不推荐常规使用。

肌钙蛋白在正常人微量存在甚至测不出，但在心肌梗死患者，无论ST段是否抬高，肌钙蛋白都明显升高数倍甚至数百倍，在梗死与非梗死之间界限非常清楚（clear-cut），没有明显的梗死与非梗死交叉的所谓灰区（grey zone）。对于STEMI患者，肌钙蛋白T（TnT）在血液中存留的时限是10-14天，肌钙蛋白I（TnI）为7-10天。肌钙蛋白升高的幅度与心肌梗死坏死数量或者质量有一定的关联，STEMI明显高于NSTEMI患者，但临床无法基于肌钙蛋白水平的高低来准确判断是STEMI还是NSTEMI。在发生心肌梗死后，心肌结构毁损造成肌钙蛋白释放入血，逐渐达到高峰后持续下降至正常（图2、3）。如果肌钙蛋白在下降过程中重新升高，意味着再次发生了心肌梗死，但临床诊断再梗死还应结合临床症状与心电图变化等。如果系列测定肌钙蛋白数值变化不大，则临床高度考虑其他疾病/原因导致的心肌损伤/坏死，如尿毒症、心衰等。

（四）肌钙蛋白升高的其他因素

肌钙蛋白是心肌结构毁损的标志物，除了心肌梗死（缺血性心肌坏死）导致肌钙蛋白升高以外，其他任何导致心肌损害的因素都可能使得肌钙蛋白升高，这些因素既可以是心脏性的（如心肌炎、心脏外伤），也可以是全身性的（如脓毒血症），这些因素包括：严重充血性心力衰竭，不论是急性还是慢性的；主动脉夹层，尤其累及到主动脉根部时；主动脉疾病或者肥厚型心肌病，可以导致心绞痛或者心肌坏死；心脏挫伤或其他外伤、导管消融、起搏、电转复或者心内膜心肌活检等操作；炎症性疾病，如心肌炎或者心内膜炎/心包炎扩展累及心肌组织；高血压危象；心动过速或者过缓；急性肺栓塞或者严重肺动脉高压；甲状腺功能减低；心尖球形综合征（Apex Ballooning syndrome）；慢性或者急性肾功能不全；急性神经系统疾病，包括脑卒中和蛛网膜下腔出血，可同时伴有心电图变化；增值性疾病，如淀粉样变、血色病、肉瘤样变、硬皮病等；药物毒性，如阿霉素、5-氟尿嘧啶、赫塞汀、蛇毒等；累及体表面积的30%以上烧伤患者；横纹肌溶解；急症患者，尤其呼吸衰竭或者脓毒血症、败血症患者。

肾功能不全导致肌钙蛋白升高的可能原因包括：患者发生了ACS，伴严重的心功能不全或者心衰，高血压相关，容量负荷过重，肾脏排泄下降，合并感染，药物或者毒物作用等。在肾功能不全或者尿毒症患者，不论肌钙蛋白升高的原因是什么，肌钙蛋白升高的患者相对于不升高者将来发生死亡等事件的风险明显增加。

有研究显示，高龄高危个体肌钙蛋白水平的高低与临床预后有一定的相关性，但临床不推荐体检常规查肌钙蛋白。

（五）床旁检测（POCT）心脏标志物的评价

我们纳入连续收入院的124例心内科住院患者，其中17例诊断为STEMI，56例诊断为NSTEMI，另外50例为其他心脏病患者。入院后即刻采血同时送中心实验室（仪器为德国德灵公司Opus plus免疫生化仪）和行床旁检测（仪器为美国博适公司Biosite Dignostics，Triage），观察两种检测方法各标志物的相关性。结果，在冠心病患者，定量床旁检测的TnI、肌红蛋白和CK-MB与中心实验室测定结果相关性良好。在ST段抬高心肌梗死，床旁TnI与中心实验室检查的结果符合率100%；但在NSTEMI，如果以中心实验室TnI>0.2ng/ml作为诊断标准，则：敏感性为68.18%，特异性97.06%，阳性预测值93.75%，阴性预测值82.5%，误诊率2.94%，漏诊率31.82%，两者符合率85.71%。

根据我们的研究结果，虽然床旁定量检测心脏标志物与中心实验室测定相关性良好，而且床旁定量肌钙蛋白检测对于ST段抬高心肌梗死的诊断与临床和中心实验室完全符合，但在非ST段抬高急性冠状动脉综合征患者，床旁定量检测心脏标志物敏感性不及中心实验室。因此，床旁检测肌钙蛋白检测对于ACS患者难以进行准确的危险分层或者对NSTEMI的诊断存在较高的漏诊率，不宜单独用于胸痛患者的ACS筛查和危险分层，无法单独用于ACS的治疗决策。

据此我们建议：对于STEMI，不依赖和等待肌钙蛋白检测结果进行诊断和再灌注治疗；而对于NSTE-ACS，紧急情况下或者中心实验室不能得到或者不能很快得到结果的情况下，可以进行床旁检测；建议留存血标本，阴性结果者应送中心实验室复测；或者在阴性结果者，如果疑为ACS，应在6-12小时后采血复测。

随着科技的进步和技术的成熟，POCT技术也在不断发展之中，用于临床便捷和快速检测的敏感性和特异性也在不断提高，有些方面甚至可以完全取代中心实验室检测。如床旁凝血检测凝血酶原时间/国际标准化比值（PT/INR），由于去除了标本处理、运送和贮存环节，小机器虽然较为粗糙，但由于减少了验前环节，测定结果有可能更加接近实际情况。目前多数床旁肌钙蛋白检测存在的主要问题仍然是敏感性和漏诊率问题，另外与中心实验室测定值难以直接比较，不同检测仪器缺乏标准化，质量控制主要由厂商在出厂前进行。

（六）肌钙蛋白的临床应用

肌钙蛋白可用于急诊室或者门诊胸痛病人的筛查与甄别；对于心电图ST段抬高的患者，结合临床表现考虑为心肌梗死的患者将会尽早行再灌注治疗；怀疑其他情况（如心包炎）或者临床表现不典型者将会检测肌钙蛋白，根据肌钙蛋白结果确定是否ACS，但在肌钙蛋白检测结果拿到之前，不应影响治疗决策；肌钙蛋白也可用于STEMI患者后期的确定诊断或者危险分层，使用肌钙蛋白确定是否再灌注或者估算心肌梗死面积已经很少使用。总之，肌钙蛋白在心电图ST段抬高患者的应用价值非常有限。

肌钙蛋白是非ST段抬高ACS患者区别诊断NSTEMI或者UA的标准或NSTE-ACS主要的危险分层因素，也是预后判断和治疗决策的主要依据。对于非ST段抬高患者的区别诊断和危险分层，临床要求兼具高的敏感性和特异性，肌钙蛋白完全符合这一要求。

肌钙蛋白是心肌损伤/坏死标志物，不是心肌梗死标志物，任何导致心肌损伤/坏死的因素都可以检测到肌钙蛋白升高。许多疾病，生物的、物理的、化学的因素或者病理生理状况导致心肌损伤/坏死，肌钙蛋白可用于检测心肌是否存在结构毁损，如使用放、化疗药物或者暴露于其他毒物。临床对于急性心肌炎的诊断，肌钙蛋白几乎是金标准。肌钙蛋白也是疾病严重程度或者危险分层主要的判定标准，如肺栓塞患者尽管血液动力学稳定，但如肌钙蛋白升高，应定义为中危患者，肌钙蛋白不升高者才是低危患者。各种疾病的严重状态或者疾病终末期都可以导致肌钙蛋白升高。肌钙蛋白可用于高危的手术、麻醉患者术前评估及术后监测的主要指标。