约翰·韦恩的父亲是一名药剂师。因为父亲肺病的关系，韦恩童年时全家从爱荷华州迁到了气候相对温暖的加州南部，他的父母曾尝试在莫哈韦沙漠中经营农场，但最终以失败收手。之后全家又迁到加州的格伦戴尔，在那里韦恩曾帮助父亲送药、卖报，以贴补一家人的生活。那时候，他养了一条名叫“公爵”的硬毛狗，后来“公爵”成了韦恩的绰号。学校里的韦恩，不仅学习成绩好，橄榄球也打得棒。后来以几分之差落选安纳波利斯某大学后，韦恩靠橄榄球获得的奖学金到USC读书。假期打工期间，韦恩意外结识了好莱坞导演约翰·福特，不久就开始扮演一些小的角色，并改名叫约翰·韦恩。
从1928年开始约翰·韦恩在福特的电影中担任角色，他主演的第一部电影是1930年的《没有女人的男人》。1939年由韦恩主演的《驿站马车》让他大放异彩，并就此确定了自己的戏路，同时,他也得以跻身明星的行列。在1948年的影片《红河》中约翰·韦恩展现了成熟的演技，从此他成为了超级巨星。1969年约翰·韦恩凭借在《大地惊雷》中的老辣表演获得了奥斯卡奖。他一生共拍戏近250部。代表作有：《野风》、《菲律宾浴血记》、《荒漠义侠》、《要塞风云》、《黄巾骑兵队》、《边疆铁骑军》、《蓬门今始为君开》、《情天未了缘》、《碧血溅长空》、《赤胆屠龙》、《双虎屠龙》、《西部开拓史》、《最长的一日》、《珊岛乐园》。
进入老年之后，韦恩长期被健康问题所困扰。1964年9月，韦恩因为长了癌瘤左肺被切除；1978年3月，他做过一次心脏瓣膜复原手术；1979年1月，他的胃被切除。1979年6月11日他因病去世。这位曾经成功地扮演了无数西部片中的角色的明星，以其体魄强壮、性情沉默而给人们留下了长期的记忆。他去世之后，备享哀荣。美国上至总统下至影迷都对他推崇备至，国会还授予他自由勋章。为了表示对他的哀悼，洛杉矶建筑物上的国旗降半旗。
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