详细说说主要结局和次要结局指标

临床试验一般需要通过测量某些结局指标来回答某个具体的问题。比如要评价降压药效果需要测量血压值、卒中发生率等，评价化疗药物效果需要测量无进展生存期，总生存期，客观缓解率等。从中我们可以发现，可用的结局往往不唯一。其实，结局指标之间是有区别的，有些往往被当做主要结局指标，而有些多被当做次要结局指标。那么主要结局指标和次要结局指标有什么区别呢？

主要结局

首先，主要结局指标一般是那些最能代表临床意义，且最能说明研究问题的指标。比如，对于降压药来讲，降压的最终目的是为了降低心脑血管等不良事件的发生率，那么评价降压药是否能使患者临床获益的最直接的指标应当是这些相关的心脑血管事件的发生率。如果有充分的证据表明，降低血压与降低心脑血管不良事件强相关，那么血压也可以考虑作为主要结局指标。

除此之外主要结局指标通常还具有如下特点：①易测量；②客观性强，不易受主观影响；③在临床上已经过充分地验证。这些特点都是为了保证主要结局能够真正地说明研究问题。

主要结局指标应当事先在研究方案中明确定义。一旦研究开始，或数据揭盲，改变主要结局的定义或测量标准将带来无法评估的偏倚，这将导致研究结论的可信性大大降低，论文自然不容易被高水平期刊接收。

次要结局

次要结局指标的设置目的一般有两个，一个是对主要结局进行支持，例如要评价化疗药的抗肿瘤效果，研究的主要结局总生存期（OS）获得阳性结果，此时如果该药物在无进展生存期（PFS）、客观缓解率、疾病控制率等次要指标上也获得阳性结果，甚至只表现出有效的趋势，那么将更充分地证明该药物确实有效。

设置次要结局的另外一个目的是为了回答研究的次要研究问题。临床试验的成本比较高昂，研究者往往希望在一个研究中尽可能多地获取信息，回答尽可能多的问题，或为进一步的研究提供线索，因此会有一些额外的测量指标。次要结局指标不能过多，应仅限于要回答的次要研究问题，否则将引起过高的假阳性率。

需要说明的是，主要结局指标和次要结局指标的选择并非一成不变，这与具体的研究目的、研究条件和研究的可操作性等都有关系。例如OS一般作为肿瘤3期试验的主要结局指标，但是在肿瘤一线治疗或者某些瘤种患者生存期较长时，使用OS会导致试验耗时太长，成本太高，因此有时也会采用PFS作为主要结局指标。

临床试验中的主要结局指标一般只有一个，整个临床试验应当围绕这个主要结局指标来设计，首要保证主要结局的分析具有最高的科学性，因此样本量应当基于主要结局指标来计算，以保证主要结局分析具有足够的把握度。另外主要结局指标的分析必须要对假阳性率进行严格控制，例如主要结局指标有多个，或者设置期中分析时，要对显著性水平α进行校正。次要结局指标分析一般不强制要求控制假阳性率。相信大家已经通过样本量计算与假阳性率控制体会到“主要”和“次要”的区别了。

举个例子

下面我们将列举一个研究实例来加深大家对主要结局指标和次要结局指标的认识。

该研究[1]发表于Lancet Oncology杂志，是一项国际多中心的3期临床试验，主要目的是证明厄洛替尼对比安慰剂作为晚期非小细胞肺癌一线治疗后的维持治疗方案的有效性。它的主要目的有两个，一个是证明厄洛替尼在全人群中的有效性，另一个是证明厄洛替尼在EGFR免疫组化阳性患者中的有效性，相应的主要结局指标有两个，分别为两个人群的PFS。次要结局为全人群和EGFR阳性患者中的OS，EGFR阴性患者中的PFS，以及QoL量表等。

由于该试验有两个主要结局指标，为了控制主要结局总体假阳性率不超过5%，研究者将显著性水平中3%分配给全人群PFS分析，2%分配给EGFR阳性人群PFS分析。研究在54%结局发生时设置了一次期中分析，因此再次调整了各次检验的显著性水平。基于主要结局指标以及调整后的显著水平计算所需样本量为两组各854名患者。

试验结果显示，主要结局指标全人群PFS（图1）所得HR为0.71，P<0.0001，EGFR阳性人群PFS（图2）所得HR为0.69，P<0.0001，均低于调整后的显著水平。

此外主要结局指标的亚组分析以及众多次要结局指标分析都表现出支持厄洛替尼有效性的结果。

参考文献

1. Lancet Oncol. 2010;11:521-9.

(PMID: 20493771)

精彩内容回顾

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