文/本刊编辑 顾淼飞
北京时间今天17点30分，2016年诺贝尔生理学或医学奖揭晓。获奖者是日本科学家大隅良典（Yoshinori Ohsumi），以表彰他在细胞自噬机制研究中取得的卓越成就。
早在1974年，诺贝尔生理学或医学奖就授予了发现溶酶体的克里斯汀·德·迪夫，
而溶酶体，就是细胞发生自噬现象的场所。
因此，大隅良典并不是第一个提出“细胞自噬”这个概念的科学家，
但他确实为“细胞自噬”这一研究领域开辟了新局面。
自从他发现了细胞自噬的关键机制之后，相关论文的发表数目就直线上升。
鉴于此，2016年的诺贝尔生理学或医学奖授予且仅授予了大隅良典。
（讲真，一人独享诺奖的情况并不多）
关于自噬：能吃吗？怎么吃？
关于自噬，诺奖官网做了如下描述：
自噬，是细胞成分降解和再利用的基本过程。自噬（autophagy）一词来自希腊单词auto-，以及phagein，前者意为“自己的”，后者意为“吃”。所以，细胞自噬的字面意思就是“自己吃自己”。
20世纪60年代，研究者首次观察到，细胞能够用膜包裹自身成分，形成囊状结构，并运送到溶酶体内降解。之后又有研究表明，在溶酶体内部可以发现大量的细胞物质，甚至是整个细胞器。而进一步的分析发现，有一种新型的囊泡负责运输细胞物质进入溶酶体进行降解，这种新型的囊泡就是自噬体。与细胞自噬有关的基因突变可能导致重大疾病，例如癌症，以及帕金森症等神经退行性疾病。
溶酶体是细胞内的“小隔间”，里面有用于消化细胞内容物的酶。负责运送“货物”进入溶酶体的囊泡，叫做自噬体。
吃掉了自己，却不是自杀……
有必要提一句，虽然是“自己吃了自己（self-eating）”，但效果并不等同于自杀。自杀（self-killing）有另一个专业术语——凋亡。“发现细胞凋亡的重要调控分子并阐述其作用机制”是2002年诺贝尔生理学或医学奖的获奖成果。
自噬并不仅仅是一种对饥饿的适应性应激，它也参与了许多生理功能，例如抑制癌细胞、抑制衰老、消除病原体、清理细胞内部，等等。
（图片来源：东京工业大学网站）
大隅良典的突出贡献：谁是主厨？
前面已经说过了，大隅良典并不是第一个发现“自噬现象”的科学家，
甚至从20世纪50年代（首次发现溶酶体）到80年代（大隅良典从1988年开始研究酵母液泡内的降解过程，进而转向自噬机制的研究）的这些年间，
有关细胞自噬的研究也不是毫无建树。
大隅良典的突出贡献在于，他回答了“在‘自己吃自己’这个过程中，谁是主厨”的问题。也就是——
定位了细胞自噬的关键基因。
说来偶然，
大隅良典在美国洛克菲勒大学做博士后期间，
有次做分离酵母细胞核的实验，
他发现离心管的上层分布了一层细胞器，
这些组分按说是要扔掉的，
但大隅良典分析了一小下下，发现它们是酵母细胞的液泡。
酵母液泡，就这样引起了大隅良典的注意。
虽然在当时，液泡被认为是除了储存水分没什么卵用的细胞器，
可这并不影响大隅良典将其作为自己的研究方向。
对此，他说，" I chose the transport of materials to the yeast vacuoles as my research project, because no one else was studying it."
直译：略。
意译：这世界上有的是路，但走得人多了，也就没啥意思了。
大隅良典从美国回到日本之后，
于1988年组建了自己的实验室，
开始正式从酵母液泡入手，研究细胞自噬。
他首先做了一个猜想：
如果酵母液泡确实与其自噬现象有关的话，那么当酵母处于饥饿状态时，就应该是液泡最活跃的时候。
此时应该能观察到点什么。
他培养了饥饿的酵母细胞，
结果发现，饥饿状态下的酵母细胞，
果然有细胞物质在液泡里。如下图所示。
电子显微镜下观察到的饥饿酵母细胞，其中白色的大圈圈就是液泡（图片来源：东京工业大学网站）
接着大隅良典做了第二个猜想：
如果在酵母的自噬现象发生的时候，能想办法阻断液泡中蛋白质分解的过程，那么自噬体就将在液泡中累积。
此时应该能观察到点什么。
他培育出了缺失液泡降解酶的酵母细胞。
没有了降解酶，自然就没法分解液泡中的蛋白质了。
结果发现，
液泡中果然出现了大量自噬体。
在酵母细胞中的液泡，在功能上相当于哺乳动物细胞中的溶酶体（左图）。缺失液泡降解酶的酵母处于饥饿状态时，自噬体就会在液泡中迅速累积（中图），这同时证明了酵母细胞能够发生自噬现象。大隅良典研究了上千种酵母细胞的突变体，识别出了15种与自噬有关的关键基因（右图）。
在对“怎么吃”这个问题已经理解得如此透彻之后，
大隅良典开始研究“谁是主厨”这档子事儿了。
没错，他又做了第三个猜想：
如果自噬过程中涉及的基因失活，那么自噬体应该就不会发生累积。
此时应该能观察到点什么。
于是他将酵母细胞暴露在能随机引起多个基因突变的化学试剂中，并诱发自噬现象。
由此，大隅良典定位出了第一批的自噬的关键基因，
并对这些基因所编码的蛋白质进行了研究。
结果显示，自噬过程是由大量蛋白质及其复合物控制的。
每种蛋白质负责调控自噬体启动与形成的不同阶段。如下图所示。
虽然大隅良典最初是从酵母起家的，
但他随后证明了自噬是各种生物细胞最基本的功能之一，
无论是低等的酵母，
还是“高高在上”的人类。
并进一步揭示了细胞自噬的机理。
大隅良典的获奖：意料之外？情理之中？
获奖结果揭晓之后，很多人可能会有点懵。
毕竟今年的热门里并没有细胞自噬，更没有大隅良典。
不过，大隅良典可是上了2013年汤森路透预测榜的科学家，
也就是说，人家在大前年已经上过热搜了……
而且在去年，大隅良典也是呼声极高的。
所以说，
该来的总会来，该是你的总归是你的。
（好一碗猝不及防的鸡汤……）
参考文献：
1. http://www.nobelprize.org/nobel_prizes/medicine/laureates/2016/press.html
2. http://www.titech.ac.jp/english/research/stories/ohsumi.html
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