徐丛剑：解密妇科肿瘤(图)

　　徐丛剑

　　1966年11月出生，复旦大学附属妇产科医院教授、主任医师、博士生导师、院长，复旦大学上海医学院妇产科学系主任，上海市女性生殖内分泌相关疾病重点实验室主任。2009年新世纪百千万人才工程国家级人选、上海市优秀学科带头人，2010年上海市领军人才，2012年享受国务院政府特殊津贴。

　　复旦大学附属妇产科医院院长徐丛剑，擅长妇科肿瘤、子宫内膜异位症的诊治。在对妇科肿瘤的战斗中，他敢于另辟蹊径，提出对“整合态”的HPV病毒进行重点筛查的观点，对宫颈癌的早期诊断意义重大。另外，他打破了传统对子宫内膜异位症来源的解释，与国外同行同期提出了干细胞来源的理论，已逐步得到了研究证实。

　　身体周刊记者 肖蓓

　　女性孕育生命的过程何其伟大，但女性生殖所依赖的子宫、卵巢等器官，也极有可能被肿瘤缠上。面对年龄层次不一的女性患者，身为妇产科男医生的徐丛剑最能理解她们的痛，不但为她们诊病，还不厌其烦地答疑释惑，甚至进行心理疏导。

　　为了诊治变幻莫测的妇科肿瘤，徐丛剑不走寻常路，他胆大心细，抽丝剥茧，成功“侦破”罕见绒癌病例，又顺藤摸瓜，对绒癌发生与基因的关系进行研究；他敢于另辟蹊径，提出对“整合态”的HPV病毒进行重点筛查的观点，对宫颈癌的早期诊断意义重大；他还打破了传统对子宫内膜异位症来源的解释，与国外同行同期提出了干细胞来源的理论，已逐步得到了研究证实。

　　作为复旦大学附属妇产科医院院长，徐丛剑从管理者角度思考着医患关系，“医患关系应该是柔性的，而不是刚性的，医生尽最大的努力治疗病人，病人尽最大的努力配合治疗，病人与医生必须站在同一个战壕，共同战胜疾病。”

　　“侦破”罕见绒癌

　　在众多的妇科肿瘤中，有一种较为罕见的绒癌。绒癌全称为绒毛膜癌，是一种高度恶性的滋养细胞肿瘤。其特点是滋养细胞失去了原来绒毛或葡萄胎结构，而散在地侵入子宫肌层，造成局部破坏，并由此而转移至其他脏器或组织。

　　“绒癌是妇产科中最有意思的疾病。”徐丛剑说，“它有明确的标志物，大多与妊娠有关。妊娠性绒癌50%继发于葡萄胎，发生于流产或足月分娩后各占25%，少数发生于异位妊娠后。葡萄胎，也就是过去中国古书中的‘鬼胎’，是一种不正常的妊娠，还有PSTT胎盘部位滋养细胞肿瘤，我们应把此类病归入出生缺陷的表现形式。”

　　1950年代以前，绒癌被认为是不治之症，曾有英国的病理医生说，“被诊断为绒癌，必死无疑。”上世纪80年代，在我国著名的妇产科专家、中国协和医科大学教授宋鸿钊院士的努力下，绒癌成为世界上第一个能得到彻底治愈的肿瘤，仅使用药物治疗，其死亡率就降到了10%以下，而复发率也不到3%。1989年宋鸿钊院士在英国发表演讲《根治绒癌》。徐丛剑至今还记得1991年在重庆听到宋鸿钊院士的讲演，“他说，如果绒癌患者一开始在我手上治疗，即使转移到肺，也能有95%的治愈率，转移到脑，仍有80%的治愈率。”

　　“医生的治疗对此病起很大作用，能够反映医生综合治疗能力，如果治疗不恰当则会很快死亡。”徐丛剑曾诊治过一名绒癌病人，其治疗过程就如同福尔摩斯破案一样。那是2010年，一位年轻女性hCG持续升高，但子宫、盆腔等处始终不见孕囊，在外地被诊断为宫外孕，中药治疗一个月，病情反复。患者就诊红房子医院，为尽快明确诊断，防止宫外孕大出血，经家属同意后，医生为患者进行腹腔镜检查术，但在术中并没有看到宫外孕的孕囊，如果是其他妇科疾病，那病灶又在哪里？使用杀胚药后，hCG为什么还是反复上升？一系列的疑问困扰着医生们，而在治疗过程中，病人甚至出现了肝损的现象。

　　正当大家一筹莫展的时刻，徐丛剑提出再次完善辅助检查。徐丛剑查看胸片的时候，发现一个类似“乳头影”的阴影，经过侧位片复查，显示出右下肺叶确实有一个2厘米的阴影。或许很少有医生会将肺部阴影与妇产科疾病联系起来，徐丛剑却想到了妇产科里一种叫作“滋养细胞疾病”的病。这是一种起源于妊娠胎盘部位滋养细胞的疾病，病灶转移性强，容易转移至肺、盆腔等全身脏器。徐丛剑立即对患者行盆腔、腹腔、胸部、颅脑磁共振检查。结果，在一侧的输卵管区发现了原发的病灶，这是一例发病隐秘、诊断困难的罕见的异位绒癌。

　　病情“告破”了，但病人的肝功能已严重受损，为了保护病人的肝脏功能，徐丛剑在请教了曹斌融、蔡树膜、向阳等专家以后，放弃了常规大规模联合化疗的方案，而选取了肝损副作用较小的短疗程双药化疗，效果出奇的好—hCG明显下降，肝功能也逐渐恢复正常。徐丛剑还与胸科医院联系，做了胸腔镜手术，将胸部转移病灶切除。随后的治疗一路顺利，至化疗疗程结束，辅助检查提示原发病灶已经完全消失。

　　在成功诊治这个罕见病例之后，徐丛剑又从基因与肿瘤可能存在的潜在关系出发，对两种可能有意义的基因进行检测，对绒癌的发生进行了进一步的研究。从临床诊治到科研研究，徐丛剑将成果写成论文，在美国临床肿瘤协会的官方杂志《临床肿瘤学杂志》上发表,影响因子高达18.9分。

　　“在这个案例中，患者的配合也是疾病治愈的关键。我常常拿这个案例教育学生，做医生必须与病人相互支持，让病人与我们一起将治疗疾病作为我们的共同任务。”徐丛剑说。

　　宫颈癌筛查“悖论”

　　近年上海宫颈癌发病率一路“走高”，其发病率仅次于乳腺癌，高居女性恶性肿瘤的第二位，而且在年轻女性中发生率明显上升。在中国，每年有10万名女性患宫颈癌，全球每年约有47万个新发病例，有23万名女性死于宫颈癌。

　　与其他肿瘤不同的是，宫颈癌是病因明确、可以预防和早期治疗的癌症。宫颈癌的发生和一种叫作人乳头瘤的病毒（HPV）关系密切。研究表明，持续感染高危类型的人乳头瘤病毒，是宫颈癌及其癌前病变发生的必要因素。徐丛剑说，感染了HPV并不一定会患宫颈癌，每个健康女性体内都有一定的免疫力。育龄妇女中有30%的人有HPV病毒感染，但是宫颈癌的发病率在10万分之8-9。

　　因此，宫颈癌筛查面临一个“悖论”：人乳头状病毒（即“HPV病毒”）筛查虽较为方便，诊断效能却不高；想要精准地筛查出早期患者，须配以连续完善的随访体系，违背了普查低成本、广覆盖的原则。

　　如何找到更为高效的筛查方法？徐丛剑和他的团队另辟蹊径，找到了宫颈癌的筛查路径。他说，HPV病毒致癌有一个先决条件—持续感染，发生整合。在普通HPV感染人群中，只有1.9%发生病毒整合，在各级癌前病变中，有百分之十几的HPV病毒发生整合，而在宫颈癌中，100%发生整合。因此，要找寻“整合态”的HPV病毒，也就是等HPV病毒发展到一定阶段、对宫颈癌诊断有更大意义时，再进行更为密集的专项普查。他们用PCR（一种分子生物学技术，用于放大特定的DNA片段）的方法来检测整合态的HPV病毒，从而判断HPV病毒的整合状态，分析其与致癌的相关性。目前这个项目已申请了专利，2009年在全国报告，并在国际上成为热点，预计投入临床后可能极大提升普查效能，产生一定的社会效益。

　　明确了筛查路径，徐丛剑并未满足，他和他的团队利用疾病地理信息学，对于HPV病毒追根溯源，预测病毒未来的走向。“病毒的传播从一个地方到另一个地方会发生基因变异，通过计算机分析基因变异规律，可以追溯到HPV病毒大部分起源于阿根廷，不同的亚型传播路径不同，有的通过欧洲传播，有的通过东南亚传播。通过分析基因变异规律，还可以往后进行预测，未来十年HPV病毒的哪一种亚型传播到什么地方，变异成什么样子。如果真的能这样准确预测，那么我们现在就可以研究十年后的防控措施。”徐丛剑说。

　　内异症起因溯源

　　子宫内膜异位症（简称内异症）是指子宫内膜组织出现在子宫以外的其他部位，绝大多数位于盆腔内，育龄期妇女的发病率为10%～15%。

　　内异症的临床表现多种多样，多与月经周期密切相关，常见的有痛经、慢性盆腔痛、性交痛、月经异常和不孕等。如果子宫内膜异位出现于肠道、膀胱、呼吸道等部位，还会出现相应系统疾病的复杂症状，严重损害患者健康。

　　子宫内膜为何会出现在子宫以外的地方？徐丛剑说，月经是由于全身激素水平的变化，子宫内膜周期性脱落造成的出血。以前认为，子宫内膜细胞随着月经出血，通过输卵管逆流播散到腹腔，把内膜细胞种植在腹腔、卵巢上。可是在1985年，医学界报告有两例男性也得了子宫内膜异位症，而这两个病人都因为患前列腺癌而使用了大量的雌激素治疗。

　　这一报告引起了徐丛剑的注意，“也许子宫内膜细胞并不是随着经血传播的，而是由干细胞产生的？”徐丛剑说，干细胞可以分化为不同的细胞，这可以解释男性的干细胞在雌激素的作用下，分化成内膜干细胞，然后不断分化更新，最终形成病灶。

　　在这个大胆的设想下，徐丛剑团队所负责的国家自然科学基金项目聚焦研究子宫内膜异位症干细胞起源，团队研究发现，把雄性老鼠的骨髓干细胞打入雌性老鼠子宫体内，结果干细胞分化成为子宫内膜细胞。

　　“在干细胞发生这个分化过程中，哪些是标志性蛋白，就可以作为药物的靶点。如果干细胞能够诱导成为子宫内膜细胞，那么将可能催生一系列全新的治疗手段，比如对于人工流产导致的内膜损伤，可以诱导干细胞来重建子宫内膜。”徐丛剑说。目前，这一理论已得到国内外许多研究的证实。

　　在妇科肿瘤及子宫内膜异位症领域，徐丛剑就这样孜孜不倦地耕耘着，5年内获得3项国家授权专利，主编专著2本、科普著作1本、教学参考书2本，以通讯作者发表论文50余篇，其中SCI收录22篇。以第一完成人获教育部科技进步二等奖、教育部技术发明二等奖、中华医学奖三等奖各一项。

　　早在2009年，徐丛剑关于卵巢癌FSH受体介导靶向治疗的研究发表在《Cancer Research》上，他将纳米技术与化疗药物相结合，利用卵泡刺激素受体的结合焦点做靶点，在卵巢癌的实验中取得很好的结果。他说，“一个纳米结构可以包容很多药物，我们将药物附着在一个纳米球中，就像给子弹夹装上子弹，再连续识别FSH受体的FSH结合片段，将药物精确定位到肿瘤部位。”

　　最近，徐丛剑正在做卵巢肿瘤标志物CA125的研究。他说，“CA125在卵巢癌以及其他良性疾病如炎症、子宫内膜异位症都会升高，最近的研究聚焦于如何分辨出良性、还是恶性的CA125。这一研究将有助于卵巢肿瘤的诊断，并可能成为治疗卵巢癌的靶点。”