科学家研制长寿药物 实验小鼠寿命延长12%

利用药物，干扰人体内一种沿承十亿年的古老机制，完全有可能延长人类的最大受限，阻止众多老年病的发生

一系列研究已经表明，利用药物，干扰人体内一种沿承十亿年的古老机制，完全有可能延长人类的最大受限，阻止众多老年病的发生。

1964年11月的一个清晨，加拿大皇家海军舰队从哈利法克斯出发，前往复活岛，开始为期4个月的航海探险。复活岛是太平洋上的一个火山岛，在智利以西2200英里(1英里约合1.6千米)，以神秘的巨人头雕像闻名于世。这次探险的领队是加拿大麦吉尔大学的斯坦利•斯科利纳(Stanley Skoryna)，一位满怀雄心的科学家，和他一起出行的还有其他38位科学家。他们计划在这个偏远的海岛上修建一座机场，研究这里与现代社会隔绝的土著居民和动植物。

斯科利纳一行人受到当地居民的热情欢迎，探险结束后，他们带回了数百种动植物标本，以及当地所有949位居民的血液和唾液标本。但实际上，最大的收获来自一支试管中的土壤样本，其中含有一种细菌，它产生的防御性化学物质能神奇地延长多个物种的寿命。

这种化学物质被命名为雷帕霉素(rapamycin)，多个实验室的研究均显示，较之对照组，该药物确实延长了实验小鼠的最大寿限，而不是平均寿限——如果数据显示，某种药物延长了动物的平均寿命，就说它可以抗衰老是不可靠的，因为使用抗生素或其他药物，可通过减少过早死亡来延长平均寿命，但在抗衰老上并没有多大作用。相反，最大寿限增加(即群体中最长寿的10%个体的平均寿命)才是延缓衰老的标志。除了雷帕霉素，还没有任何药物能真正有效地延长哺乳动物的最大寿限——在老年医学领域，研究人员对这方面的突破早已望穿秋水。因此，对于研究衰老，以及正想方设法对付衰老相关疾病的科学家来说，雷帕霉素在小鼠实验中的成功无疑意味着一个巨大转机。一直以来，老年医学家都很想找到一种简单措施来延缓衰老，这不仅是为了延长寿命，还因为减慢衰老速度，就能延迟从白内障到癌症的各种老年疾病的发病时间。

多年来，老年医学家就像在坐过山车，开发抗衰老药物的希望忽而高涨，忽而渺茫。随着科学家发现了可以延长哺乳动物最大寿限的基因突变，对于限制能量摄入为何能延长多种动物的寿命有了新的认识，抗衰老药物的开发似乎就是坦途一条。但进展远没有期望的那样顺利，科学家还没有研发出任何能延长哺乳动物最大寿限的药物。虽然在动物实验中，限制能量摄入(饮食含有足够的营养成分，但能量含量较低)不仅可以延长小鼠寿命，还能延迟癌症、神经退行性疾病、糖尿病及其他老年相关疾病的发生，但对大多数人来说，通过严格的节食来延缓衰老并不可行。

2006年，一项小鼠研究发现，红酒中的一种重要成分白藜芦醇(resveratrol)能抵消高脂饮食引起的寿命缩短，这种效果在一定程度上类似能量限制。这似乎是一项突破，可惜随后证实，这种作用于去乙酰化酶sirtuins的物质还是不能延长正常饮食小鼠的最大寿限。然而，到了2009年年中，失望的阴影一扫而空：由美国国家老年研究所(NIA)资助的三个实验室联合报道称，在三个平行实验中，雷帕霉素(当时已经知道，这种物质具有抑制细胞生长的作用)可使小鼠的最大寿限延长12%。而且，研究人员惊奇地发现，一些年老病残的小鼠用药后，平均存活期竟也延长了三分之一，而科学家本来以为，这部分小鼠可能对药物不起反应。

雷帕霉素突破了哺乳动物的寿命界限，这使科学家注意到一个大概已经存在了10亿年的生理机制：该机制似乎可以调控小鼠和其他哺乳动物的衰老过程——这个“其他”，可能也包括人类。这一机制的核心要素是TOR蛋白(target of rapamycin，即雷帕霉素的目标蛋白)以及编码该蛋白的基因(TOR基因)。TOR蛋白是当今老年医学和药学的重点关注对象，因为越来越多的动物及临床实验表明，抑制哺乳动物细胞中的TOR蛋白(即mTOR)的活性，能降低多数老年相关疾病的发病风险，比如癌症、阿尔茨海默病、帕金森病、心肌退行性病变、Ⅱ型糖尿病、骨质疏松、黄斑变性等。也就是说，只要找到一种药物，能安全有效地抑制mTOR蛋白的活性，那么它就能延缓人类的衰老进程，就像雷帕霉素在小鼠中的作用一样，这在预防医学上有着极其重大的意义(尽管雷帕霉素能延长小鼠及其他物种的寿命，但遗憾的是，雷帕霉素本身的副作用决定了它可能无法用于人类)。

在此之前，科学家也曾对作用于其他分子的药物寄予过厚望，特别是sirtuins，那么mTOR蛋白与这些分子有什么不同？由于作用于mTOR蛋白的药物能有效延长哺乳动物的最大寿限，这不仅证实了，mTOR蛋白在哺乳动物的衰老过程中起着关键作用，更重要的是，这还说明科学家减缓衰老进程的梦想，与成功已经前所未有的接近。“在今天乃至今后10年，TOR蛋白可能都是科学家最大的希望所在，”美国杰克逊实验室的老年医学专家、雷帕霉素小鼠实验的研究者之一凯文•福勒基(Kevin Flurkey)说。

从土壤开始

当年，斯科利纳探险回来后，就把土壤样本移交给了美国惠氏药厂(Ayerst)的实验室，TOR的发现之旅也由此开始。只不过，最初的研究并不是针对TOR蛋白在衰老过程中的作用，而是为了开发抗生素——从上世纪40年代起，制药厂商的研究人员一直在土壤中分离细菌，寻找抗生素。因此，当惠氏药厂的研究人员拿到斯科利纳的土壤样本后，也开始从中筛选可分泌抗生素的微生物。

1972年，他们筛选出一种可以抑制真菌的物质，由于复活岛在当地也叫“雷帕岛”，因此将这种物质命名为“雷帕霉素”。惠氏药厂起初希望，用雷帕霉素来治疗酵母菌感染(常见于阴道感染)。但是，研究人员在细胞培养实验中，以及针对动物免疫系统所做的研究发现，雷帕霉素会阻止免疫细胞增殖，从而抑制器官移植后的免疫排斥反应。1999年，美国食品及药品管理局(FDA)批准雷帕霉素作为免疫抑制剂用于肾移植。而且在上世纪80年代，研究人员还发现，雷帕霉素可以抑制肿瘤生长，因此自2007年起，它的两种衍生物——辉瑞公司的坦罗莫司(temsirolimus，也叫特癌适)和诺华公司的依维莫司(everolimus)，经批准用于治疗多种癌症。

发现了雷帕霉素对酵母和人类细胞的增殖都有抑制作用之后，生物学家非常兴奋，因为这一现象暗示，虽然从进化上看，酵母和人类之间有十亿年的差距，但这两个物种肯定存在某种相同的生长调控基因——这类基因非常“保守”，经过如此长时间的进化都未发生改变。1991年，瑞士巴塞尔大学的迈克尔•N•霍尔(Michael N. Hall)和同事在酵母实验中，通过观察雷帕霉素的抑制作用，终于找到了两个这种古老的生长调控基因，分别命名为TOR1和TOR2。三年后，美国哈佛大学的斯图尔特•史克伯(Stuart Schreiber)和怀特黑德生物医学研究所的戴维•萨巴蒂尼(David Sabatini)又分别在哺乳动物中找到了TOR基因。现已知道，包括蠕虫、昆虫、植物在内的众多物种也有调控细胞生长的TOR基因。

20世纪90年代，科学家对TOR基因在细胞和整个动物机体中的作用有了更多的了解——其中有很多作用都被证实与衰老有关。值得一提的是，他们发现，TOR基因编码的一种酶会在细胞质中与其他几种蛋白质结合，形成名为TORC1的蛋白复合物，调控细胞中多种与生长相关的生理活动，而雷帕霉素主要作用目标正是TORC1。还有一种复合物叫做TORC2，但现在对其了解较少。

科学家进一步研究证实，TOR基因能感知营养的变化情况：当食物充足时，TOR基因活性增高，促使细胞产生更多的蛋白质，并开始分裂；当食物缺乏时，TOR基因的活性降低，蛋白合成减少，细胞分裂受限，以保存能量。同时，细胞启动自噬作用，降解折叠错误的蛋白质和功能异常的线粒体，产生可以再利用的原材料和能量，合成生命的必需成分。新生小鼠在获得乳汁前就是通过自噬作用获得能量和营养。重获食物后，TOR基因活性增高，自我吞噬作用减弱。TOR基因与自噬作用就像跷跷板的两端，随机体的营养变化而此起彼伏。

研究人员还发现，由TOR蛋白和胰岛素领衔的信号通路是交织在一起的。信号通路是指，一系列分子通过有序的相互作用来传递信号，进而调控细胞活动。胰岛素是在动物进食后由胰腺分泌的，作用于肌肉等组织，促使细胞从血液中吸收葡萄糖转化成能量；同时，它作为细胞因子，可在相关蛋白的协助下激活TOR信号通路，诱导细胞利用营养物质生长和增殖。TOR与胰岛素通路形成了一个负反馈循环：TOR蛋白被激活后，会降低细胞对胰岛素的敏感性，而长期过度进食将过度活化TOR蛋白，导致细胞对胰岛素刺激无反应，形成胰岛素耐受，进一步发展为高血糖甚至糖尿病，还会诱发心脏病等其他老年相关疾病。

除了营养缺乏，TOR蛋白还会对氧气不足、DNA损伤等细胞受到的多种压力作出反应。通常，当细胞感知到危险，可能危及生存时，TOR蛋白的活性就会下降，减缓细胞内蛋白质的合成，阻止细胞增殖，减少资源占用，将更多营养和能量用于DNA修复和应对环境压力。对果蝇的研究表明，一旦细胞生存受到严重威胁，就会改变合成蛋白质的策略，只会选择性地合成线粒体的关键组件，帮助细胞改善能量系统。毫无疑问，这种分为多个层次的应激机制不仅有助于细胞应对恶劣环境，还可能顺带抵御时间流逝引起的衰老问题。

撰文 戴维•斯蒂普(David Stipp)

翻译 马利伟 李歌