Sci Adv | 李明玉课题组揭示胰腺α细胞在1型糖尿病炎症环境中获得MHC-II介导的抗原呈递功能

1型糖尿病（type 1 diabetes，T1D）是一种由自身免疫反应介导的疾病，其主要特征是免疫细胞攻击并破坏胰腺中的胰岛β细胞，导致胰岛素分泌不足。抗原呈递是启动和放大自身反应性T细胞免疫应答的重要环节。目前，树突状细胞、巨噬细胞和B细胞等专业抗原呈递细胞被认为是介导自身抗原呈递的主要细胞，但胰岛内分泌细胞是否也能参与这一过程，仍有待研究。

近日，厦门大学药学院李明玉教授课题组联合英国卡迪夫大学F. Susan Wong教授团队及厦门大学生命科学学院揭祖亮教授团队，在胰岛α细胞的功能调控方面取得新进展。团队发现，在1型糖尿病进展过程中，胰腺α细胞逐渐上调主要组织相容性复合体II类分子（MHC-II）。炎症因子通过激活JAK-STAT1-IRF1信号轴促进MHC-II表达，使α细胞获得摄取、加工和呈递外源性抗原的能力，并能够直接激活抗原特异性的CD4+ T细胞。本研究揭示了胰腺α细胞作为非专业抗原呈递细胞参与胰岛局部免疫应答的新功能。相关成果以Pancreatic α cells function as MHC class II-dependent antigen-presenting cells in type 1 diabetes 为题在线发表在Science Advances杂志。

研究团队首先分析了NOD小鼠及人类T1D胰岛的单细胞转录组数据，发现随着疾病进展，α细胞中的抗原加工与呈递相关通路逐渐增强，MHC-II相关基因表达上调。组织免疫染色进一步证实，NOD小鼠及T1D患者胰腺α细胞的MHC-II表达均显著升高。

为探究其分子机制，研究团队利用IFN-γ、TNF-α和IL-1β刺激αTC1-6细胞，发现炎症刺激显著上调其MHC-II及相关分子CD74，并激活JAK-STAT信号通路。进一步实验表明，STAT1磷酸化及IRF1表达增加参与了这一过程；使用STAT1抑制剂Fludarabine后，MHC-II和CD74表达明显降低。此外，在原代胰岛中，炎症刺激同样增加α细胞中p-STAT1、IRF1、MHC-II及CD74的含量。上述结果表明，炎症诱导的JAK-STAT1-IRF1信号轴是α细胞MHC-II表达升高的重要机制。

在明确分子机制后，研究团队进一步探究α细胞是否具备实际的抗原呈递功能。实验发现，炎症活化的α细胞能够摄取含有preproinsulin的β细胞来源抗原性物质，以及外源性卵清蛋白（OVA）。此外，相关实验表明，炎症活化的α细胞能够对外源性抗原蛋白进行水解加工。

随后，研究人员将负载OVA抗原肽的MHC-II+ α细胞与OT-II转基因小鼠原代naïve CD4+ T细胞共培养。结果显示，MHC-II+ α细胞能够促进T细胞增殖，并提高T细胞活化标志物CD44和CD69的表达。与此同时，炎症刺激还促进α细胞表达CD80、CD86和CD40等共刺激分子，进一步支持其参与抗原特异性T细胞活化的能力。

综上所述，本研究揭示了胰腺α细胞在T1D相关炎症环境中获得MHC-II介导的抗原呈递功能。炎症因子通过激活JAK-STAT1-IRF1信号轴促进MHC-II表达，使α细胞能够摄取、加工和呈递外源性抗原，并直接激活抗原特异性CD4+ T细胞（图3）。这一发现拓展了传统上将胰岛内分泌细胞视为免疫攻击靶细胞的认识，为理解T1D中胰岛局部免疫应答提供了新的视角。不过，α细胞在体内是否直接呈递β细胞自身抗原，以及这一过程对疾病进展的实际影响，仍需进一步研究。

图3 胰腺α细胞在1型糖尿病炎症环境中具有MHC-II介导的抗原呈递功能

厦门大学药学院李明玉教授、英国卡迪夫大学F. Susan Wong教授及厦门大学生命科学学院揭祖亮教授为本文的共同通讯作者。博士生李哲慧、硕士生吴欣耘和博士生马舒茜为本文的共同第一作者。李明玉教授课题组其他成员也为该研究做出了重要贡献。

原文链接：https://www.science.org/doi/10.1126/sciadv.aei0410

制版人： 十一

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