Science | 郭靖涛/王晓琰/张哲合作绘制"空间地图"，揭示人类泌尿生殖系统如何协同共发育

器官发生（Organogenesis）是早期胚胎发育中的重要生物学事件，代表着早期多能性干细胞经过原肠运动和胚层分化后，逐步建立各个器官的谱系。尽管早期形成的器官原基间并不存在明显的边界，提示跨器官的协调发育机制可能存在，但经典的器官发生研究往往将目光聚焦于单一器官的内部组织，导致关于跨器官协作的研究依然相对缺乏。以人类泌尿生殖系统为例，其在发育谱系、组织结构、空间位置及内分泌功能等多个维度上存在极为密切的联系。胚胎发育第4至5周，中间中胚层（Intermediate Mesoderm）及其邻近体腔上皮逐渐演化并形成中肾、肾上腺和性腺等器官原基。这些器官在空间位置上高度紧邻，并共同参与性别分化与早期器官发生等关键发育过程。

过往十余年间，单细胞基因组学极大拓展了人类对单一器官细胞图谱的认知。然而，传统单细胞测序需将组织解离为单细胞悬液，导致细胞在原生组织中的空间位置信息与微环境邻居关系丢失。这一技术局限严重阻碍了对早期器官发生过程中跨器官调控机制的深入探索，导致目前关于泌尿生殖系统的发育仍有几个关键问题尚未得到解答：

1. 生殖嵴分化启动机制：生殖嵴（体腔上皮）如何启动向早期性腺细胞的分化？这一过程是否受到邻近组织的驱动？

2. 器官间交界组织的谱系归属：位于中肾与性腺交界处的睾丸网/卵巢网（rete testis/ovarii）究竟与中肾的发育关系更密切，还是与性腺的发育关系更密切？

3. 内分泌功能的跨器官协调：肾上腺与性腺均作为胚胎期类固醇激素（Steroid hormones）生成的关键器官，它们二者是如何相互协作 从而支持性别分化等关键发育过程的？

打破单一器官研究的局限，从器官间相互作用的整体视角重新审视早期发育，是揭示“跨器官共发育”的关键。2026年10月29日，中国科学院动物研究所郭靖涛、王晓琰团队与北京大学第三医院张哲、青岛大学附属妇女儿童医院、北京大学第一医院等团队合作，在Science期刊发表了题为Spatial coordination in the codevelopment of the human urogenital system during organogenesis 的研究论文。该研究打破了传统的单一器官图谱的范式，以人类泌尿生殖系统为研究模板，首次从“跨器官协同发育”的系统性视角重构了人类多器官共发育的具体机制。研究团队将高分辨率空间转录组技术（Stereo-seq）与单细胞多组学、三维组织透明化荧光成像以及体外人胚胎干细胞定向分化模型深度融合，不仅精准还原了人类胚胎 Carnegie 第 15 至 23 阶段（CS15–CS23，约受精后第5至8周）泌尿生殖系统的物理空间架构，更从细胞邻居对话、跨器官谱系迁移以及内分泌功能网络三个维度，阐明了跨器官信号交流、潜在的细胞谱系贡献以及激素协调程序在人类泌尿生殖系统协同发育中的作用机制。

性腺原基的启动信号部分来自邻近组织

研究首先解析了邻近组织对早期性腺原基特化的调控作用。在CS15阶段，器官原基刚刚形成，空间细胞通讯分析显示，性腺原基能够接收来源于自身及邻近中肾和肾上腺原基的WNT、BMP和NCAM等信号。为验证这些信号的功能，研究团队在体外将人胚胎干细胞诱导为中间中胚层，再依据胚胎空间图谱提供的线索加入BMP7、NCAM1和WNT通路激活剂CHIR99021。三种因子联合处理后，早期性腺标记基因表达升高，诱导细胞的整体转录组也逐渐接近体内早期性腺细胞。这提示早期性腺的形成并非仅依赖性腺原基内部程序，邻近中肾和肾上腺原基也可能通过局部信号共同塑造性腺的早期命运。

Rete细胞可能搭起了中肾通向性腺支持细胞的桥梁

随着发育推进，性腺在空间位置上仍紧邻中肾。研究团队在性腺和中肾交界处鉴定出一群高表达泌尿系统标记基因PAX8的rete细胞，它们位于未来睾丸网（Rete Testis）或卵巢网（Rete Ovarii）形成的位置。空间定位和转录组分析表明，这些rete细胞与中肾间充质的分子相似性高于与早期性腺体细胞的相似性，提示其与中肾具有密切的发育联系。

通过整合拟时序分析、单细胞核RNA测序、单细胞染色质可及性测序、空间映射及免疫荧光等多层次证据，研究团队进一步鉴定出同时具有rete细胞和性腺支持细胞分子特征的细胞群。结合已有小鼠Pax8谱系追踪结果，研究提出，除经典的体腔上皮来源外，部分性腺支持细胞可能与中肾相关的rete细胞存在潜在的非经典发育联系。研究还发现，随着rete细胞向支持细胞相关状态转变，PAX8表达逐渐降低。基于SCENIC+的模拟扰动及体外PAX8敲低实验进一步提示，PAX8可能参与维持rete细胞身份，并限制其向支持细胞状态转变。

肾上腺和性腺的激素生成程序存在协同

研究还系统分析了肾上腺和性腺类固醇生成细胞在性别分化过程中的变化。团队在第一孕期识别出三类具有不同转录特征的类固醇生成细胞：男性性腺中的胎儿Leydig细胞，以及肾上腺胎儿区中先后出现的FZ_state I和FZ_state II。较早出现的FZ_state I高表达胆固醇合成调控因子SREBF2，呈现较强的内源性胆固醇合成特征；随后出现的FZ_state II则高表达脂蛋白受体SCARB1和LDLR，并表达皮质醇合成相关基因，提示其逐渐转向利用循环脂蛋白获取胆固醇并获得皮质醇合成能力。与此同时，男性胎儿性腺中的胎儿Leydig细胞启动雄激素合成，而同期女性性腺尚未表现出相应的类固醇生成程序。上述结果提示，在性别分化的关键窗口期，肾上腺和性腺通过不同且互补的类固醇生成程序共同调节胚胎期激素环境。

从单一器官的发育到多个器官的共发育

该研究以人类泌尿生殖系统为例，从三个层面揭示了人类器官发生的多器官协同发育机制：邻近器官通过局部信号共同调控器官原基特化；器官交界区域可能存在跨越传统器官边界的细胞发育联系；不同器官之间存在协同作用的激素调控。相关发现从化学信号、细胞谱系和激素协调三个层面为人类泌尿生殖系统的多器官协同发育提供了空间框架，并为理解协同发育受扰后可能出现的先天性泌尿生殖异常和性发育异常提供了新的研究思路。

综上，该工作改变了以往将器官孤立看待的传统观念，为理解人类早期器官发生中的“共发育”规律提供了全新范式，也为人类先天性泌尿生殖缺陷及内分泌疾病的发生机制提供了重要的发育生物学依据。此外，研究团队建立了人类泌尿生殖系统空间转录组和单细胞多组学数据交互平台（urogenitalatlas.guolab.info），供相关领域研究人员进一步查询和利用。

中国科学院动物研究所郭一菲、蔡卉及青岛大学附属妇女儿童医院生殖医学中心李端为共同第一作者。中国科学院动物研究所郭靖涛、王晓琰和北京大学第三医院张哲为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1126/science.aee5093

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