上海
我们的身体里有一种至关重要的分子——NAD⁺，它被誉为细胞的“能量货币”，在大脑中维持着生命活动的运转。然而，在阿尔茨海默病、脑出血等神经退行性疾病中，NAD⁺被过度消耗，尽管科学家们尝试通过补充NAD⁺前体来治疗，效果却不尽人意。这背后隐藏着一个令人不安的真相：NAD⁺的消耗或许并非问题本身，而是它的“代谢垃圾”——ADP-核糖，才是真正的杀手。
2026年10月28日，北京大学深圳医院&深圳北京大学香港科技大学医学中心袁林团队的发表在Nature chemical biology的题为：ADP-ribose induces neuronal ferroptosis through ENT2-mediated nucleotide rewiring的最新研究，揭开了这颗埋藏在大脑深处的“代谢炸弹”的真面目。他们发现，当神经元遭受氧化应激时，PARP1-PARG这条“生产线”会大量产生ADP-核糖。这个看似无害的小分子，一旦被释放到细胞外，就会像一把精准的“锁匠钥匙”，死死卡住神经元表面的核苷酸转运蛋白ENT2，彻底切断细胞回收利用核苷酸的“救命通道”。
这一阻断引发了灾难性的连锁反应。神经元被迫启动两条“应急生产线”——嘌呤从头合成途径中的黄嘌呤氧化酶（XO），以及嘧啶从头合成途径中的二氢乳清酸脱氢酶（DHODH）。然而，这两条生产线在紧急启动时，会疯狂喷涌出超氧阴离子，如同失控的消防水管四处喷射。但超氧阴离子的破坏力远不止于此——它们通过类Haber-Weiss反应，持续将细胞内相对稳定的Fe³⁺还原为具有高度反应活性的Fe²⁺。Fe²⁺的过量产生，彻底扰乱了细胞内铁的氧化还原稳态，为脂质过氧化的链式反应提供了源源不断的“燃料”。
在Fenton反应中，Fe²⁺与过氧化氢反应生成剧毒的羟基自由基，后者像一把锋利的剪刀，不断攻击细胞膜上富含多不饱和脂肪酸的区域，抽取氢原子，形成脂质自由基。脂质自由基与氧气结合生成脂质过氧自由基，继而攻击相邻的脂肪酸——一场自我复制的链式反应就此启动，膜脂过氧化如野火般蔓延。最终，神经元以一种被称为“铁死亡”的剧烈方式走向终结。
这项研究的颠覆性在于，它彻底改变了我们对NAD⁺代谢毒性的认知。过去，学界普遍认为NAD⁺消耗后的主要毒性来自于多聚ADP-核糖（PAR）引发的“parthanatos”死亡通路。但袁林团队证明，ADP-核糖单体的毒性远超想象，它通过ENT2这一全新靶点，将代谢重编程与铁死亡联系起来，开辟了一个全新的致病机制。更重要的是，他们在阿尔茨海默病患者脑脊液中检测到ADP-核糖水平显著升高，在小鼠脑出血模型中也证实其持续存在并导致认知障碍——这意味着这一机制在人类疾病中真实存在。
更令人振奋的是，研究者提出了三重干预策略：用PROTAC降解PARP1以减少ADP-核糖产生，用NUDT9水解酶加速其清除，或者联合使用别嘌醇和来氟米特抑制XO/DHODH这条下游破坏路径。在脑出血小鼠模型中，这些策略均成功挽救了神经元死亡和认知功能下降。这为治疗阿尔茨海默病、脑出血等以NAD⁺过度消耗为特征的神经疾病，提供了全新的药物靶点和治疗思路。
这项研究不仅解答了“为什么补充NAD⁺疗效有限”的临床谜题——因为你补回去的NAD⁺可能被消耗产生更多ADP-核糖，反而加剧死亡信号——更揭示了大脑代谢网络中一个被长期忽视的“脆弱节点”。ADP-核糖-ENT2轴的发现，就像在神经退行性疾病的黑暗地图上点亮了一盏明灯：原来，杀死神经元的不是能量枯竭，而是代谢废物引发的“内乱”——一场由铁离子助燃、脂质过氧化蔓延的化学火灾。当我们学会从源头阻断这把火，或许就能为无数患者带来真正的希望。
https://doi.org/10.1038/s41589-026-02355-2
制版人： 十一
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