Nature | 凶险的新生儿急症！熊小哲团队揭示新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）新型致病机制

新生儿坏死性小肠结肠炎（NEC）是新生儿、尤其是早产儿高发的危重胃肠道急症。尽管新生儿诊疗水平不断提升，该病总体病死率仍高达20%–30%，需外科手术干预的患儿病死率接近50%。NEC的损害并不局限于肠道，部分患儿可继发全身炎症、凝血功能紊乱，合并脑、肺、肾等多器官损伤；半数以上术后存活患儿存在长期神经发育障碍，严重影响其生存质量和远期预后。哪些因素启动肠道损伤，肠道病变何以快速驱动广泛的全身性损害，是NEC研究领域亟待解决的关键科学问题。

肠道菌群已被证实参与NEC的发生发展。无菌小鼠不易出现NEC样损伤，菌群干预可减轻病变。然而，现有研究大多仅揭示菌群结构改变与NEC发病的相关性，尚未阐明核心机制：哪些特定致病菌及其毒力因子直接启动了肠道损伤，又如何驱动疾病迅速恶化并累及远端器官？

2026 年10月28日，广州国家实验室、广州医科大学、广州医科大学附属第一医院呼吸疾病全国重点实验室熊小哲研究员团队联合哈佛医学院Min Dong教授、南方医科大学珠江医院小儿外科吴凯主任团队，在Nature在线发表研究论文Clostridium perfringens Delta toxin targets CD9 to drive NEC and brain injury。该研究首次证实产气荚膜梭菌分泌的Delta毒素是驱动部分重症NEC的关键致病因子，揭示Delta毒素—CD9通路介导肠坏死并继发脑、肺等多器官损伤的分子机制。该研究将部分重症NEC的发病机制认知，从过去以肠道菌群失调为主的相关性观察，推进至特定细菌毒素、宿主受体和炎症损伤调控的分子层面；同时在动物模型中验证了中和抗体的保护作用，为未来开发毒素检测技术、实现疾病精准分型以及探索靶向干预方案提供新的科学依据。

NEC研究领域两大悬而未决的难题

1.NEC肠道损伤的临床始动因素难以明确。既往NEC动物模型多采用缺氧、低温、高渗配方奶等多重应激联合诱导，虽然能够模拟部分肠道病理表现，却与临床患儿真实暴露情况差异较大，难以反映临床上启动肠道损伤的真实致病因素。

2.NEC肠道损伤介导远端器官损伤的跨器官传导机制尚不明确。NEC原发病灶起源于肠道，但重症患儿常继发脑、肺等多器官损伤。肠道局部病变诱发的远端器官损害传导通路尚不明确，为NEC的早期诊治带来挑战。

从临床样本追踪“致病元凶”

研究团队首先对临床患儿样本开展分析。通过粪便微生物厌氧培养、肠道菌群测序及毒力基因检测，发现产气荚膜梭菌在重症NEC患儿样本中富集。鉴于NEC起病急、进展快，患儿常在发病早期接受抗生素治疗，加之粪便中致病菌丰度低，细菌分离培养难度较高；即便患儿既往感染产毒菌株，抗生素杀伤或较低的细菌负荷均可导致培养假阴性，掩盖真实致病因子。这也是目前难以从复杂的临床样本中锁定驱动NEC发病、快速进展的关键病原菌的原因。

为此，团队在粪便细菌培养基础上引入血清学检测方案。通过检测重症NEC患儿术后随访血清中的Delta毒素特异性抗体，发现部分粪便细菌培养阴性患儿血清中可检出抗Delta毒素抗体，证实其存在Delta毒素暴露史。该策略有助于检出常规培养遗漏病例，同时提示病原检测阴性并不能排除细菌毒素参与致病的可能性。统计结果显示，约半数重症NEC患儿存在Delta毒素暴露，携带该菌株的患儿预后不佳，多合并全身炎症紊乱、神经损伤以及凝血功能异常。以上数据证实：分泌Delta毒素的C型产气荚膜梭菌与重症NEC显著相关。

为明确因果关系，团队构建了可较好模拟临床特征的新生乳鼠模型。结果显示，无论是感染分泌Delta毒素的产气荚膜梭菌，还是单独给予纯化的Delta毒素，乳鼠均可复现NEC核心病理特征，包括肠道坏死，血脑屏障破坏，并迅速引发脑、肺、肾等多器官损伤。该结果直接证实，Delta毒素是诱发该类NEC的关键毒力因子。

从肠道到全身：Delta毒素引发多器官损伤

为什么NEC作为一种始于肠道的疾病，能够在短时间内引发如此广泛而严重的全身性损伤？研究发现产气荚膜梭菌Delta毒素可造成多器官广泛损伤，包括肠道黏膜破坏、绒毛脱落坏死，同时累及脑、肾脏、肺，并诱发全身凝血功能紊乱。值得注意的是，在细菌感染或纯化毒素干预模型中，研究人员均未检测到毒素在脑组织明显积累，但仍观察到严重的血脑屏障破坏、脑水肿、神经元损伤及神经炎症。进一步研究发现，Delta毒素可迅速诱发强烈的全身炎症反应，而使用NLRP3炎症小体抑制剂能够减轻炎症反应和血脑屏障损伤，并提高小鼠存活率。这提示，Delta毒素可能主要通过激活外周炎症反应，间接破坏血脑屏障，进而造成远端脑损伤。

巨噬细胞：Delta毒素引发全身炎症的关键靶细胞

为什么Delta毒素能够如此迅速地引发强烈的全身炎症反应？研究发现，Delta毒素能够优先靶向并杀伤巨噬细胞。经Delta毒素处理后，小鼠腹腔及肠道组织内的巨噬细胞数量快速下降，且在4天观测期内未见恢复。与其他多种细菌成孔毒素相比，Delta毒素可在极低浓度下诱导强烈的炎症反应。Delta毒素通过在细胞膜上形成孔道，激活NLRP3炎症小体并触发细胞焦亡，促使巨噬细胞释放大量炎症介质，进而放大全身性炎症反应，造成血管功能障碍、凝血异常和多器官损伤。

这些发现揭示了Delta毒素如何将局部肠道损伤转化为迅速进展的全身性疾病，为理解重症NEC的快速恶化提供了重要的机制依据。

发现关键受体CD9：揭示Delta毒素靶向巨噬细胞的分子机制

通过全基因组CRISPR筛选，研究团队首次鉴定出四跨膜蛋白CD9是Delta毒素的宿主受体，并证实CD9的胞外结构域EC2是毒素结合的关键区域。进一步结合肠道单细胞转录组分析和流式细胞术，发现CD9在巨噬细胞中具有较高的表达水平，为解释Delta毒素对巨噬细胞的高度敏感性提供了分子依据。

利用不同组织特异性Cd9敲除小鼠开展验证：全身敲除或者髓系巨噬细胞特异性敲除Cd9，可显著抵抗毒素诱导的死亡、血脑屏障破坏与多器官损伤；而单纯敲除肠道上皮细胞的Cd9，保护作用有限。

上述结果表明，巨噬细胞表面的CD9是Delta毒素发挥致病作用的关键靶点，进一步确立了Delta毒素–CD9轴在全身炎症及多器官损伤中的重要作用。

中和Delta毒素：为NEC靶向治疗提供新思路

这一发现也为临床治疗提供了重要启示：抗生素虽然能够杀灭细菌，却无法直接中和已经释放的致病毒素。即使细菌被清除，残留毒素及其诱发的炎症反应仍可能持续造成组织损伤。因此，直接中和毒素可能成为传统抗生素治疗的重要补充。

基于这一思路，研究团队开发了靶向Delta毒素的高亲和力中和单克隆抗体。体外实验表明，该抗体能够有效抑制毒素引起的巨噬细胞损伤及炎症反应；在新生小鼠NEC感染模型中，中和抗体干预能够显著提高动物存活率，减轻肠道坏死、脑损伤和肺部病变。这些结果不仅进一步验证了Delta毒素在疾病发生发展中的关键作用，也证明了通过中和致病毒素进而减轻多器官损伤方案的可行性，为未来开发NEC特异性靶向治疗药物提供了重要的实验依据。

该研究通过整合临床样本筛查、体内外毒素功能实验、CRISPR受体鉴定与新生乳鼠NEC模型验证，首次明确Delta毒素是部分重症NEC的关键致病因子，鉴定宿主受体CD9，揭示Delta毒素—CD9通路介导肠坏死及继发脑、肺等多器官损伤的分子机制，为理解重症NEC的发生发展以及开发早期诊断和靶向细菌毒素的防治手段提供了新思路。

广州国家实验室张诗梦博士、广州国家实验室—广州医科大学联培博士生龚晓晴以及哈佛医学院波士顿儿童医院田松海博士为该文章共同第一作者；广州国家实验室、广州医科大学熊小哲研究员、哈佛医学院Min Dong教授和南方医科大学珠江医院小儿外科吴凯主任为共同通讯作者。其他合作者包括熊小哲课题组杨杨、童心如、赵洪涛、阮琳和孙宏璐，Min Dong实验室Sho Amatsu，吴凯团队张禧，余岱岳，哈佛大学维斯生物启发工程研究所盛宽玮博士，广东省人民医院广东神经科学研究所神经内科张艺凡。

熊小哲，广州国家实验室研究员，团队长期聚焦细菌毒力因子与宿主免疫的相互作用。研究成果发表在Nature、Cell、Science、Nature Chemical Biology、Nature Communications、Cell Host & Microbe等国际一流期刊。课题组围绕重要科学问题开展原创性、前沿性研究。现面向海内外招聘博士后数名，欢迎具有冷冻电镜，免疫学，神经生物学，微生物等相关专业背景的青年研究者加入我们！

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11211-1

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