北京
三十年来，科学家们一直用“变阻器”来解释结直肠癌为什么能躲避免疫系统的攻击。这个模型认为，癌细胞在自己内部调节两种脂质的比例：一种叫鞘氨醇-1-磷酸（S1P），水平升高会促进肿瘤生长；另一种叫神经酰胺，水平升高则会触发细胞死亡。就像转动一个调光开关，癌细胞调高S1P让自己疯长，调低神经酰胺让自己不死。
但一项新研究把这个开关的位置挪了挪——挪到了癌细胞外面。
这项研究由南佛罗里达大学健康中心（University of South Florida Health）的研究人员主导，与坦帕综合医院（Tampa General Hospital）和日本北海道大学合作完成，论文发表在《实验与临床癌症研究杂志》（Journal of Experimental & Clinical Cancer Research）上。研究团队发现，转移性结直肠癌抵抗免疫系统的关键活动，可能并不发生在癌细胞内部，而是发生在肿瘤周围的环境里。
研究通讯作者、南佛罗里达大学健康中心莫尔萨尼医学院外科学教授、坦帕综合医院癌症研究所转化研究与创新副主任蒂莫西·J·耶特曼（Timothy J. Yeatman）说：“几十年来，我们主要从癌细胞内部发生的事情来理解这条通路。我们的发现提示，重要的活动其实大量发生在肿瘤微环境中，它在那里制造条件，让免疫系统无法有效攻击癌症。”
研究团队用先进的空间定位技术检查了574份人类结肠癌组织样本。他们观察到，随着结直肠癌扩散，促癌生长的脂质S1P水平上升，而能杀死癌细胞的脂质神经酰胺水平显著下降。按照旧模型，这套此消彼长应该发生在肿瘤细胞内部；但空间定位显示，制造和接收这些“活下去”信号的分子，集中在周围看起来健康的支撑组织和特化的免疫细胞中——具体来说，是一类叫巨噬细胞的免疫细胞。
这些分子在肿瘤外围营造出一种持续的、不健康的炎症状态，把杀手免疫细胞挡在外面，让它们无法靠近并摧毁肿瘤。
研究还识别出一组由三个基因组成的特征，可以作为侵袭性癌症的警示信号。这组基因特征活性高，与晚期癌症、肿瘤扩散到淋巴结、患者生存率更低以及对标准化免疫治疗药物反应差密切相关。
在实验室实验中，研究人员阻断了这条通路的两个关键组分，结果健康的杀手T细胞得以回归，并重新成功攻击癌细胞。这一结果可能解释为什么大多数转移性结直肠癌对某些免疫疗法反应不佳，也为让这些疗法更有效提供了思路。
结直肠癌是全球第二大癌症死亡原因，也是最难治疗的癌症之一。一旦疾病扩散，五年生存率约为14%。免疫疗法已经改变了多种癌症的治疗格局，但多数处于这一阶段的结直肠癌肿瘤对这类治疗具有抗性，理解其中的原因是一个重要的临床难题。
研究结果提示，靶向S1P/S1PR3通路可能有助于克服这种抗性，提高晚期结直肠癌患者免疫治疗的效果。不过，这些实验室层面的发现还需要进一步研究，才能确认靶向这条通路是否真能改变肿瘤周围的免疫环境、帮助免疫细胞更有效地工作。
值得留意的是，这项研究并没有推翻“变阻器”模型里脂质平衡的重要性，而是把天平的一端从癌细胞内部搬到了它周围的微环境。如果后续研究能够证实这一点，那么未来针对结直肠癌的免疫治疗，或许不只要盯着癌细胞本身，还要看看它身边那些“帮凶”细胞在做什么。
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