mPFS 21.8月！GPRC5D TCE竞争进入换代节点

10月24日，马德里，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会血液肿瘤口头报告专场。北京大学人民医院窦雪琳作报告，题目是一项首次人体I期研究：GPRC5D/CD3双特异性抗体LBL-034治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）。

今年中国学者共有47项研究入选ESMO口头报告，创近三年新高，血液专场占了三项。LBL-034仅I期研究数据就以优选论文入选，核心看点在于疗效曲线的“拖尾”：在重度经治人群中，mPFS达到21.8个月，是目前唯一上市的GPRC5D T细胞衔接器（TCE）——强生talquetamab（单药mPFS 7.5–11.2个月）同类人群数据的约2倍。

01.

ESMO的优选论文到底说了什么？

LBL-034在本次ESMO公布的是在重度经治RRMM人群中的最新随访结果，mPFS达到21.8个月（数据尚未成熟），约为已上市同类药物的2倍——目前唯一上市的GPRC5D TCE、强生talquetamab，在注册研究MonumenTAL-1的三年随访中，中位既往5线、全部三药暴露患者的单药mPFS为7.5个月（0.4mg/kg，每周给药）和11.2个月（0.8mg/kg，双周给药）。对后线几乎无标准方案可选的人群，这意味着实打实的生存获益，同时，它不占用BCMA靶点，为后续与BCMA靶向药物（包括CAR-T）及双靶点三抗的联合或序贯治疗保留了空间，从而为延长患者总生存创造了条件。

支撑这一数字的，是一个疗效负荷极重的人群。入组的56例患者全部为重度经治，中位既往治疗线数4.5线（3–12线），73.2%三类药物暴露、57.1%五药暴露、60.7%三类药物难治，94.6%对末线治疗耐药；28.6%既往接受过自体干细胞移植，16.1%既往接受过BCMA CAR-T治疗，23.2%合并髓外病变（EMD），64.3%携带高危细胞遗传学异常。

在400–1200μg/kg剂量下，LBL-034呈现出快速起效、深度缓解、持久控瘤的特点。缓解速度方面，摘要披露的中位起效时间（TTR）为1.28个月，且随着剂量增加，达到深度缓解的速度越快，400、800、1200μg/kg三个剂量组的中位至完全缓解及以上（≥CR）时间分别为5.60、3.45、3.06个月。缓解深度方面，整体客观缓解率（ORR）为80.5%，≥CR率为56.1%，10⁻⁵灵敏度下微小残留病灶（MRD）阴性率为72.7%，10⁻⁶ 灵敏度下为68.2%。持续控瘤方面，中位缓解持续时间（mDoR）尚未达到，12个月与18个月的DoR率分别为77.0%和68.4%；中位无进展生存期（mPFS）为21.8个月，数据尚未成熟，15个月PFS率为62.0%，18个月PFS率为54.8%。

对于EMD、既往BCMA靶向治疗失败及五药暴露等预后差、治疗选择有限的高危人群，LBL-034仍显示出具有临床意义的深度缓解。EMD患者ORR 75.0%，2例达严格意义的完全缓解（sCR），其中1200μg/kg剂量组ORR为100%，观察到髓外病灶快速显著退缩；既往BCMA靶向治疗失败的患者ORR 85.7%，sCR率57.1%；五药暴露人群ORR 73.9%，sCR率34.8%。

安全性方面，CRS和脱靶毒性是TCE类药物需要重点管控的两大风险。LBL-034的条件性激活设计采用2:1不对称结构，anti-CD3臂做亲和力优化和空间遮蔽，只有结合肿瘤抗原后才启动T细胞。实际数据也验证了设计意图。≥3级CRS只有1例（1.8%），发生于给药后早期的细胞因子释放高峰时段，经对症支持治疗后快速缓解，患者未遗留长期后遗症，无CRS相关死亡。免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）共2例，均已完全恢复，未报告任何与运动功能障碍和共济失调相关的神经毒性。

与一次性治疗不同，当前许多TCE的标准方案需要以月乃至年为单位的持续给药，因此其毒性管理不能只关注急性事件，还必须纳入长期、低级别不良事件的全程管理。对于靶向GPRC5D的TCE而言，指甲改变、味觉障碍等影响生活质量的不良反应，不仅关系生活质量评分，更直接影响治疗依从性，并在相当程度上决定TCE能否从住院场景走向门诊、覆盖更广泛的患者人群。LBL-034研究数据显示，中位治疗暴露时间11.3个月（最长24.7个月），指甲改变62.5%、皮肤异常53.6%、味觉障碍51.8%、体重下降30.4%，基本1–2级，且多数不良事件集中在阶梯给药阶段和第一个治疗周期，后续周期发生率显著下降。

02.

赛道竞争白热化，LBL-034的差异化优势在哪里？

过去两周，多发性骨髓瘤TCE这个赛道，接连发生了两件事：一件是强生的BCMA/GPRC5D/CD3三特异性抗体ramantamig推进III期；另一件是欧洲药品管理局人用药品委员会（CHMP）在10月15日推荐批准talquetamab联合daratumumab用于首次复发后的RRMM。

多发性骨髓瘤是TCE走得最远的瘤种。全球12款获批TCE中，BCMA×CD3三款、GPRC5D×CD3一款，全部用于多发性骨髓瘤；全球288条临床阶段TCE管线中，中国占75条。这个赛道的下一波共识已经很清楚：双肿瘤靶点加CD3的三特异性抗体。

强生的ramantamig（JNJ-79635322）是目前走得最靠前的。它同时结合BCMA、GPRC5D和CD3，机制逻辑是通过双抗原识别提升功能性亲和力，让肿瘤细胞难以通过单一抗原的下调实现逃逸。今年2月，其临床前数据发表于Blood；在国际骨髓瘤学会（IMS）2026年会报告的I期推荐剂量数据中，TCE初治患者的ORR达93.6%，完全缓解及以上率76.6%，可评估患者MRD阴性率100%，18个月PFS率84.6%；在30例门诊给药队列中，阶梯剂量前预防性使用托珠单抗，把CRS发生率从约三分之二压到约30%，且几乎全部为1级。这不是强生一家的方向。信达生物的IBI3003（BCMA/GPRC5D/CD3）已进入III期，天广实、本道生物的同类三抗在I/II期。

当三抗已经走在大III期、双靶点成为标准设计，单靶点TCE的差异化空间需要重新论证。这就是LBL-034这份长期随访数据的战略意义，也是维立志博管线里已经排好的应对策略。

首先，LBL-034本身的差异化优势有两个。一是本次ESMO披露的末线重度经治患者中观察到长拖尾——中位随访17.8个月，mPFS达21.8个月（数据尚未成熟）。末线RRMM患者大多已对现有方案耐药，可选项极少，此时PFS曲线的拖尾不仅是统计意义上的数字，而是患者实打实的生存获益。二是单靶点TCE的联用空间。LBL-034只靶向GPRC5D一个肿瘤抗原，可以与BCMA靶向药物或其他机制的药物联合使用。更现实的意义在于，既往BCMA靶向治疗（包括CAR-T）失败的患者，肿瘤细胞往往仍表达GPRC5D，仍可从LBL-034中获益。本次ESMO报告中，既往BCMA靶向治疗失败患者ORR 85.7%、sCR率57.1%，正是这一逻辑的临床印证。

其次，维立志博的下一代资产LBL-076（CD38/GPRC5D/CD3三特异性抗体），同样基于该公司的LeadsBody平台做条件性激活。与强生三抗的区别在于，维立志博的另一个靶点选了CD38。后视镜视角，CD38这个靶点的选择有一条很硬的证据链。GPRC5D+CD38的组合，对应的正是talquetamab联合daratumumab——MonumenTAL-3研究在864例首次复发后患者中，对比talquetamab+daratumumab以及talquetamab+daratumumab+泊马度胺两个talquetamab联合方案与标准方案（达雷妥尤单抗+泊马度胺+地塞米松）：中位随访24.6个月，三药联合组和双药联合组的24个月PFS率分别为81.3%和77.6%，对照组为51.2%；PFS风险比分别为0.28和0.33；24个月总生存期（OS）率89.2%和87.9%（OS为中期数据）。基于此，CHMP在10月15日发布积极意见，推荐批准该联合方案用于至少接受过一线治疗的RRMM患者，欧盟委员会的正式批准通常只是程序问题。

换句话说，LBL-076的靶点组合不是从机制推出来的理论假设，而是已经在大III期随机对照研究里验证过临床获益、刚被欧洲监管系统认可的组合，而且CD38表达同样不依赖BCMA，在BCMA靶向治疗经治人群中，这个组合的适用面同样有想象空间。

把LBL-034和LBL-076两条管线放在一起看，维立志博的打法是渐进式的：积极推进临床进度较快的LBL-034，把条件性激活机制在人体里验证，再在这个已验证的模板上叠加第二靶点，跟随行业快速迭代推出下一代三抗。

这套“双资产接力”的结构，同时也是为BD准备的。维立志博曾对外披露，正积极与全球领先制药公司寻求合作，以最大化LBL-034及其后续产品LBL-076的临床和商业价值，两者可单独授权或捆绑授权。而LBL-034+LBL-076恰好构成一个适合整体出售的包：买方一次性拿到一个III期筹备中的产品和一个新药临床试验申请（IND）在即的升级版，单一资产临床失败的风险被分摊，尽调逻辑也更清晰——下一代产品并非从零起步，而是在已有人体数据的模板上做加法。对维立志博来说，打包比单卖一个分子的议价空间更大，还能保留早期平台权益，在创新药BD溢价越来越向平台和组合集中的当下，这是公司放大资产价值的一条现实路径。

03.

TCE如何从血液瘤走到实体瘤和自免？

多发性骨髓瘤是维立志博TCE平台的起点，但不是终点。从维立志博披露的管线看，这个平台正在往两个方向走。

一是把TCE拓展至实体瘤：共刺激增强型三特异性TCE（LBL-082）已完成临床前候选分子提名；TCE-ADC平台ImBiTDC上的LBL-054（靶向CDH17，对应结直肠癌、胃癌等消化道肿瘤）和LBL-058（靶向DLL3，对应小细胞肺癌）均处于IND准备阶段。实体瘤是TCE公认的硬骨头——肿瘤微环境复杂、T细胞浸润不足、正常组织共享靶抗原，目前仅tarlatamab经DLL3靶点在实体瘤中取得临床概念验证。而条件性激活设计只在肿瘤微环境里启动T细胞，是绕开"on-target off-tumor"毒性的少数几条路径之一，这是LeadsBody平台积累了两年的人体验证数据，恰好是实体瘤TCE最缺的东西。

二是自身免疫。TCE通过深度清除B细胞“重置”免疫系统，在自免领域的应用是行业正在打开的方向，条件性激活对自免同样关键——自免患者要的是可控、可重复的免疫清除，而不是一场不受控的细胞因子风暴。这是目前行业共识的方向判断，而这条路维立志博已经走通了一次。基于同一平台的LBL-051（CD19/BCMA/CD3三特异性TCE）凭借条件性激活的差异化设计和免疫重置这一优势，在2024年11月以NewCo形式授权给Oblenio Bio，交易总额6.14亿美元，外加股权和销售分成；今年6月，Oblenio完成6200万美元超募B轮，由辉瑞旗下Pfizer Ventures领投，Deep Track Capital和GV跟投。

根据行业测算，一旦向血液瘤前线、实体瘤和自免延伸，TCE的空间将扩容至250–300亿美元量级。对维立志博而言，血液瘤验证平台，实体瘤和自免打开量级，这个叙事能兑现多少，接下来两三年的数据会给出答案。