《食品科学》：上海交通大学夏永军教授等：拟杆菌属微生物的代谢可塑性及调控策略研究进展

人体肠道栖息着一个庞大而复杂的微生物群落，即肠道菌群。这些微生物通过代谢、免疫及神经调节等多种途径，深度参与宿主的生理活动，在维持健康与诱发疾病中扮演着关键角色。在众多肠道微生物中，拟杆菌属（Bacteroides）凭借其核心地位和独特的代谢能力，已成为该领域研究的焦点。它们是健康成人体内最丰富的菌属之一，其影响力很大程度上源于其基因组中一套被称为多糖利用位点（PUL）的特化遗传结构。PULs系统编码了丰富的碳水化合物活性酶（CAZymes），构成了一套高效的多糖降解工具箱，这使得Bacteroides能够分解宿主自身酶系无法处理的膳食纤维与抗性淀粉。该分解过程不仅为Bacteroides自身供能，还产生大量短链脂肪酸（SCFAs），如乙酸、丙酸和丁酸。这些SCFAs并非简单的代谢终产物，它们作为重要的信号分子和能量物质，在供能、维护肠道屏障、抗炎以及调节血糖等方面发挥多重生理功效。除了SCFAs，研究还揭示了Bacteroides通过产生关键代谢物以调节神经系统的潜力。Bacteroides被证实能够直接合成抑制性神经递质γ-氨基丁酸（GABA）；还可通过干预色氨酸代谢，间接影响五羟色胺（5-HT）等神经活性物质的水平。这些发现将Bacteroides的代谢功能从肠道局部扩展到了对宿主认知与情绪的潜在调节方面，凸显了其功能的多样性。

基于现有研究，Bacteroides表现出广泛的代谢能力，这与其在复杂肠道环境中的适应性密切相关。代谢可塑性指的是微生物能够敏锐感知并响应肠道环境的变化（如饮食结构、菌群竞争或宿主免疫状态），并灵活调整自身代谢途径与基因表达，从而维持其生态位并优化与宿主的共生关系。Bacteroides所具备的多样化代谢潜能，为其实现这种动态适应提供了重要基础，也因此被视为肠道中代谢可塑性较高的菌属之一。其代谢灵活性被认为是其在肠道内持久定植与功能实现的关键因素。

通过特定膳食补充调节肠道Bacteroides丰度，能够对宿主生理与行为产生多维度积极影响。现有研究表明，在精神健康方面，Bacteroides代谢产物可调节肠脑轴信号传导来缓解焦虑、抑郁、认知等神经相关症状；在运动生理领域，Bacteroides通过参与能量代谢、增强肠道屏障功能及调节全身性炎症反应，有助于改善运动员的耐力表现与恢复效率。然而，现有研究多集中于相关性描述与群体层面效应，尚未形成系统性的调控框架。个体肠道微生物组成的多样性、饮食习惯差异、宿主基因型及环境因素等均可能影响干预效果，导致目前仍缺乏可推广的个性化调控策略。因此，深入解析Bacteroides的代谢可塑性并发展相应的精准营养调控策略，将为开发针对代谢性疾病及神经精神障碍的微生物组疗法奠定坚实的基础。上海理工大学公利医院医疗技术学院的旷聪、上海理工大学健康科学与工程学院的宋馨和上海交通大学农业与生物学院的夏永军*等人将围绕Bacteroides代谢可塑性的核心-PULs系统展开，依次解析关键代谢产物的功能，阐述其在肠道菌群-宿主跨界互作网络中的作用，并系统评估基于上述机制的精准营养干预策略，以期为该领域的研究与应用提供一个整合性的框架。

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Bacteroides代谢可塑性的遗传与分子基础

1.1 基因组多样性塑造代谢潜能

Bacteroides之所以能成为肠道中的碳水化合物代谢专家，主要得益于其基因组中一套高度特化的遗传结构——PULs。这些基因簇并非零星分布，而是占据了其基因组容量的约10%～20%，构成了其代谢能力的核心基础。PULs的本质是一组协同工作的基因模块，共同负责从感知、结合、降解到转运特定多糖的完整流程。

不同Bacteroides的PULs库存在显著差异，呈现出丰富的进化多样性。这种多样性并非随机产生，而是菌株适应其特定生态位的直接体现。研究证实，多形拟杆菌（Bacteroides thetaiotaomicron）拥有降解果胶网络的能力，因为果胶中半乳糖醛酸（GaIA）是其关键识别组分；而具有不同基因组变异位点的单形拟杆菌（Bacteroides uniformis），对特定药用多糖具有显著的利用效率差异，与其CAZyme的基因组变异密切相关。这意味着，即使是亲缘关系很近的菌株，也可能因为PULs的组成不同而拥有截然不同的底物特异性。

在狩猎采集时代，人类的饮食以野生植物和动物为主，食物种类丰富但不稳定，肠道Bacteroides的PULs库需要具备广泛的多糖利用能力，以适应这种多样化的饮食结构。随着人类进入农业社会，饮食结构逐渐以谷物和蔬菜为主，其包含更加稳定且富含特定类型的多糖，如纤维素、果聚糖等，肠道Bacteroides的PULs库可能因此发生了适应性变化，以更高效地利用这些特定的多糖。研究发现，Bacteroides对果聚糖的利用能力存在差异，这表明它们的PULs库在进化过程中形成了特定的营养偏好。此外，环境因素如抗生素的使用、卫生条件的改善等，也可能对肠道Bacteroides的PULs库产生影响。这些因素可能改变了肠道菌群的结构和功能，进而影响Bacteroides的进化方向。总体而言，Bacteroides的PULs在肠道内的适应性进化是一个多因素共同作用的结果，反映了微生物与宿主之间复杂的共生关系。

1.2 PULs系统的结构、功能与调控

Bacteroides的PULs系统运作精密，其最经典的范例是淀粉利用系统（Sus）。Sus是由多个基因编码的蛋白质复合体，主要包括外膜（OM）结合蛋白SusE和SusF、外膜酶SusG、转运蛋白SusC与SusD、周质糖苷水解酶SusA和SusB，以及调节因子SusR。B. thetaiotaomicron的Sus运作流程示例如图1所示，该系统的作用过程始于SusE/SusF对外膜上多糖的识别与结合，随后SusG在外膜将淀粉水解为低聚糖片段，SusC与SusD协同将这些寡糖转运至周质空间，同时SusR通过磷酸化信号激活相关基因表达；最后，在周质中SusA和SusB将寡糖彻底分解为二糖或单糖，如麦芽糖、葡萄糖，使其得以通过内膜（IM）的糖转运蛋白进入细胞质参与代谢过程。这套系统的表达受到严格的调控，其核心原则是底物特异性诱导和碳源抑制。当环境中存在Bacteroides偏好的复杂多糖（包括果胶、木聚糖等）时，会特异性激活与之对应的PULs，但当环境中出现更易利用的简单糖类时，即使复杂多糖依然存在，菌体也会启动碳源抑制机制，关闭耗能的多糖降解系统，转而优先利用简单糖源进行高效的糖酵解。这种经济节能的调控策略，确保了Bacteroides在多变的营养底物环境中总能做出最优的代谢选择。

Bacteroides的代谢调控不止包括上述经典的Sus，近年来研究发现，小核糖核酸（sRNA）在转录后水平对PULs基因的表达进行着精细的微调。在B. thetaiotaomicron和其他Bacteroides中，存在一个保守的sRNA家族，这些sRNA在碳分解代谢抑制（CCR）过程中被诱导表达。具体来说，当存在优先碳源时，这些sRNA会通过碱基互补配对，靶向多个非优先PULs的mRNA，并抑制其翻译，从而关闭对这些复杂多糖的利用。sRNA系统如同一个灵敏的微调旋钮，与转录层面的调控蛋白协同工作，共同确保了Bacteroides的PULs基因的表达在正确的时间、以正确的水平进行，这是其成为成功的肠道共生体的核心分子基础之一。

1.3 PULs多样性决定底物利用效率

对人类肠道宏基因组数据的挖掘证实，PULs的菌株特异性分布是Bacteroides的一个普遍规律，同时也是促进肠道Bacteroides及其他肠道菌群多样性的一个重要原因。这也意味着，每个个体的肠道中都拥有独一无二的Bacteroides的PULs资源库。PULs的模块化结构及其常位于可移动遗传元件上的特性，为其在不同菌株间的水平基因转移和快速进化提供了可能。这直接导致了Bacteroides对看似相同营养底物的差异化利用策略。

Bacteroides在利用膳食多糖时，会通过特异的营养偏好形成生态位分化，从而减少种间竞争。转录组分析揭示，B. thetaiotaomicron A4和粪肠拟杆菌（Bacteroides caccae）K9对不同分子质量的GaIA中的HG型果胶表现出差异化的降解能力和基因响应。在共培养体系中，卵形拟杆菌（Bacteroides ovatus）倾向于优先利用聚合度大于4的长链木寡糖，而长双歧杆菌（Bifidobacterium longum）则偏好短链寡糖，这种生态位分化减少了直接竞争。此外，对精制糖的响应也因菌株而异。研究表示，淀粉和蔗糖代谢途径中的D-果糖成分与北拟杆菌（Bacteroides nordii）的丰度呈负相关，提示该菌株可能规避高精制糖环境。这些研究共同表明，特定的营养偏好策略是塑造肠道菌群结构和功能的关键机制之一。

Bacteroides的PULs系统研究表明，Bacteroides并非一个功能统一的整体，其代谢能力具有高度的菌株特异性。这种由多样化PULs系统所决定的底物利用偏好，正是能够通过特定膳食成分实现精准菌群调控的分子基础。这一理念已得到合成生物学方法的验证，通过将来自Bacteroides的特定PULs异源表达于模式微生物中，可以成功赋予后者降解相应多糖的能力。这不仅为理解PULs功能提供了有力工具，也为未来通过工程化益生菌治疗因特定多糖降解功能缺失所致的菌群失调指明了方向。

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Bacteroides关键代谢产物的合成与生理功能

在人体肠道中，Bacteroides通过多种途径产生一系列具有生物活性的代谢产物。如图2所示，其主要通过碳水化合物发酵，生成乙酸、丙酸和丁酸等SCFAs。这些物质不仅是结肠细胞重要的能量来源，还在维持肠道屏障完整性及调节宿主免疫方面发挥关键作用。此外，通过蛋白水解作用及芳香族氨基酸的转化，它们还能合成吲哚衍生物、神经递质和维生素等多种化合物。这些关键代谢产物不仅参与微生物群内的交叉供养，更与宿主进行广泛互作，从而深刻影响整体的代谢健康、免疫稳态及神经功能。

2.1 SCFAs

SCFAs是Bacteroides分解膳食多糖产生的一类关键终产物。复杂碳水化合物经PULs系统降解为单糖后，进入糖酵解等途径，最终主要生成乙酸、丙酸以及丁酸等SCFAs，同时为菌体自身提供能量。值得注意的是，SCFAs的产出谱系并非固定，而是强烈依赖于底物类型，这直接体现了Bacteroides的代谢可塑性。在发酵菊粉等果聚糖时，Bacteroides代谢倾向于产生丁酸盐的前体；而当底物为阿拉伯木聚糖时，则更多地导向丙酸盐的合成。因此，宿主膳食结构可通过选择性地供给不同多糖，直接塑造其肠道菌群的代谢输出谱。

此外，SCFAs的产出还具有显著的菌株异质性。B. ovatus在纯培养中主要产生乙酸和丙酸，而B. thetaiotaomicron A4则在丙酸合成上更具优势，这种菌株间的功能分工在共培养条件下更为复杂。研究显示，多糖HAW1-2能显著促进B. thetaiotaomicron、B. ovatus和B. longum的生长，在共培养下各菌株表现出竞争性，其代谢网络重新布局，Bacteroides产生更多的乙酸和丙酸，而B. longum只产生乙酸，二者在SCFAs产出上呈现出互补或竞争关系。值得注意的是，最终对宿主健康至关重要的丁酸，其大量生成往往依赖于以厚壁菌门（Firmicutes）为主的次级发酵菌，它们利用Bacteroides产生的乙酸等初级产物进一步合成丁酸，这一经典的交叉喂养过程，凸显了Bacteroides在微生物群落代谢链中的基础性地位。由此可见，Bacteroides不仅自身是重要的代谢生产者，更是维系整个肠道微生物代谢网络高效运转的关键。

SCFAs的分子作用机制是其发挥广泛生理功能的核心。SCFAs进入细胞核后，能够抑制组蛋白去乙酰化酶（HDAC）的活性。在结肠上皮细胞中，丁酸通过抑制HDAC，促进细胞周期停滞、分化和凋亡相关的基因表达；而在免疫细胞中，丁酸能促进调节性T细胞的分化和功能，从而增强免疫耐受，发挥强大的抗炎作用。SCFAs还是一些G蛋白偶联受体（GPCRs）的天然激动剂，GPR41对丙酸和丁酸的亲和力较高，GPR43对乙酸、丙酸和丁酸均有较好的亲和力，而GPR109A主要被丁酸激活。此外，SCFAs还是结肠上皮细胞的主要能量来源，为其提供约60%～70%所需的能量。在结直肠癌转化过程中，癌细胞主要依靠有氧糖酵解来提供能量，而Bacteroides产生的SCFAs中丁酸盐处理可阻断其增殖、癌前表型，促进分化和细胞凋亡。这些多层面的分子机制共同奠定了SCFAs作为系统性调节枢纽，通过代谢与免疫等途径维护宿主健康的核心地位。

2.2 神经活性物质

Bacteroides的代谢影响不仅局限于肠道局部，还能通过合成或调节神经活性物质，影响宿主的中枢神经系统功能。作为中枢神经系统中最主要的抑制性神经递质，GABA的水平可被Bacteroides直接调控。研究表明，多种Bacteroides具备合成GABA的能力。临床观察发现，抑郁症患者的肠道中，产GABA的Bacteroides丰度通常较低；补充特定Bacteroides后，体内GABA水平随之升高，同时伴随焦虑症状的明显改善。这些发现表明，Bacteroides是肠道内GABA稳态的关键维持者，其代谢活动直接影响肠-脑轴的信号传递。需要强调的是，肠道菌群产生的GABA和它们促进产生的外周5-HT，由于血脑屏障的阻挡，无法直接进入中枢神经系统，而是通过作用于肠神经系统、迷走神经传入纤维，或调节免疫和内分泌通路，间接向大脑传递信号。理解这种间接通讯机制，是深入解析肠道菌群与大脑互作关系的核心关键。与GABA的直接合成不同，Bacteroides对5-HT的调控方式更为间接，但同样关键。人体内超过90%的5-HT由肠道嗜铬细胞产生。Bacteroides虽不直接合成5-HT，却能通过多种途径影响其生成：一方面，它们代谢色氨酸（5-HT的前体），调节宿主可利用的色氨酸储备；另一方面，其产生的SCFAs能有效刺激肠道嗜铬细胞中关键限速酶——色氨酸羟化酶1的表达，从而促进宿主自身合成更多5-HT。这种精巧的间接调控机制，不仅揭示了微生物如何远程调控宿主生理活动，也深化了对菌群-肠-脑轴互作的理解。

2.3 其他关键代谢物

除了上述功能分子，Bacteroides的代谢产物还包括VK2（甲萘醌类）等关键物质。作为γ-谷氨酰羧化酶的辅因子，VK2在凝血功能和骨骼钙稳态中发挥核心作用，来源于Bacteroides的代谢合成VK2，可有效补充膳食来源的摄入不足。研究显示，乳酸杆菌（Lactobacillus）和双歧杆菌（Bifidobacterium）主要合成B族维生素，而Bacteroides在VK2合成中具有显著优势。在氮源丰富而碳源有限的环境中，Bacteroides能灵活调整代谢策略。肠道粪副拟杆菌（Parabacteroides merdae）能够降解支链氨基酸（BCAAs）生成支链短链脂肪酸（BSCFAs），在延缓衰老和改善动脉粥样硬化中具有潜力；脆弱拟杆菌（Bacteroides fragilis）则摄取膳食BCAAs，将其整合到α-半乳糖神经酰胺（α-Gal-Cer）中，直接调控具有免疫特性的NKT细胞活性。当膳食蛋白质摄入增加时，这种从碳水代谢向氮代谢的动态转换，充分体现了Bacteroides应对营养环境变化的代谢可塑性。

综上所述，Bacteroides关键代谢产物及其合成途径与主要生理功能见表1。Bacteroides通过其代谢可塑性，将环境中的营养物质转化为一系列功能各异的生物活性分子。从局部作用的SCFAs，到远程调控的神经活性物质，再到必需维生素，这些代谢产物共同构成了Bacteroides影响宿主健康与疾病的物质基础。深入理解其合成规律与作用机制，是实现精准微生物组干预的关键。

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Bacteroides代谢可塑性与机体功能的复杂互作

3.1 宿主免疫功能与Bacteroides代谢的双向调控

肠道作为人体最大的免疫器官，其微环境始终处于精密的免疫监视之下。然而，Bacteroides这一类肠道优势菌群不仅在肠道环境中稳定定植，而且在长期进化中与宿主建立了紧密的沟通网络。这种互作关系的核心在于Bacteroides的代谢产物，它们通过双向信号传递维持肠道微生态平衡，既保护了细菌自身定植，又为宿主创造了有利的免疫环境。

由图3可知，Bacteroides主动向宿主释放调节信号，以塑造有利于其定植的局部免疫环境。B.thetaiotaomicron的OMVs中富含鞘脂类物质。这些脂质分子能被宿主树突状细胞和上皮细胞识别并摄取，进而激活细胞内的甲羟戊酸通路，促使细胞分泌抗炎因子IL-10，从而营造一个相对温和的肠道免疫环境。类似地，B. fragilis产生的两性离子多糖A（PSA）也能直接刺激树突状细胞产生IL-10，并通过激活结肠隐窝内的TLR2受体促进Treg细胞的生成并使其发挥功能，从而增强免疫耐受，抑制过度炎症反应。这些机制表明，Bacteroides并非被动地存在于肠道中，而是主动参与免疫微环境的构建，确保共生关系的稳定。

宿主免疫系统同样积极识别并回应Bacteroides的信号，实现精准调控。最新研究表明，宿主肠道上皮细胞分泌的载脂蛋白L9（APOL9）能够特异性识别Bacteroides表面特有的脂质分子神经酰胺-1-磷酸（Cer1P）。当APOL9与Cer1P结合后，会诱导Bacteroides释放更多OMVs。这些直径在几十至数百纳米之间的囊泡，携带了菌源分子如脂类、蛋白和多糖等成分。这个过程可以看作宿主免疫系统在主动放大Bacteroides的特定免疫调节信号。宿主肠道环境的代谢改变对Bacteroides的丰度和代谢同样有着深刻影响。研究表明，炎症性肠病（IBD）患者体内肠道菌群普遍失调，Bacteroides丰度下降且物种组成改变。炎症伴随肠道上皮细胞损伤，黏液层变薄或破坏，肠道中的B. thetaiotaomicron和普通拟杆菌（Bacteroides vulgatus）可利用宿主来源的黏蛋白多糖作为碳源。这种底物的适应性利用，一方面有助有维持Bacteroides定植和物种稳定，另一方面其降解产生的单糖可被Bacteroides自身或其他细菌发酵生成SCFAs，促进宿主肠上皮细胞修复。Bacteroides代谢与宿主免疫系统的这种双向互动表明，两者之间不止存在着简单共生，也存在着互利互助的关系。

3.2 Bacteroides代谢对肠道生态位适应性的影响

除了与宿主免疫系统的双向对话，Bacteroides还需在复杂的肠道微环境中通过代谢策略维持生态位优势。在资源有限的肠道微环境中，Bacteroides依靠代谢可塑性，采用合作与竞争两种策略来维持其在生态位中的地位。交叉喂养是典型的合作方式。作为初级发酵菌，Bacteroides能够降解复杂多糖，但其降解产物常被其他细菌利用。研究发现，B. uniformis降解β-葡聚糖所产生的烟酰胺能够促进约翰逊乳杆菌（Lactobacillus johnsonii）生长，后者进而生成更多具有抗结肠炎作用的吲哚-3-乳酸（ILA）。同样，萨利耶里拟杆菌（Bacteroides salyersiae）是降解高分子透明质酸的关键菌种，其降解产物可显著促进纤维溶解拟杆菌（Bacteroides cellulosilyticus）等其他Bacteroides的生长。这类代谢互作不仅建立了稳定的种间合作关系，也显著增强了微生物群落的整体功能与稳定性。

然而，面对激烈的种内与种间竞争，Bacteroides也进化出多种进攻性策略，其中最突出的是VI型分泌系统（T6SS）。T6SS能够将抗菌效应蛋白直接注入邻近竞争菌体内，从而在空间和资源争夺中占据优势。此外，Bacteroides还可分泌一类称为拟杆菌毒素的抗菌肽，能够特异性靶向并抑制其他拟杆菌目细菌的生长。这种同时具备合作与竞争能力的策略，使Bacteroides能够在复杂的肠道生态中保持优势地位。

3.3 外部环境对肠道Bacteroides及其代谢的塑造

Bacteroides的代谢状态与群落构成，本质是对饮食、生活方式等宏观外部环境的动态响应。饮食、运动、压力等外部因素，共同构成了塑造其功能的外部因素。其中，饮食无疑是最强大的塑造因素。传统农业社会或高纤维饮食地区的人群，其肠道中Bacteroides的丰度和多样性通常较高，这与其饮食中富含复杂的、未精加工的碳水化合物底物直接相关。与此形成鲜明对比的是，典型的西方化饮食（高蛋白、高脂肪、高精制糖、低膳食纤维）则会导致肠道菌群多样性下降，并伴随厚壁菌门/拟杆菌门比值的显著增高，以及潜在有害菌的增殖。这一现象清晰地表明，当Bacteroides赖以生存的复杂碳水底物被剥夺，其生态位便会随之萎缩。全谷物膳食结构下，在富含木聚糖和β-葡聚糖的肠道环境中，B. ovatus与B. uniformis更多被富集。在摄入豆类、洋葱等富含果胶、半乳糖糖苷、菊粉的饮食方式中，B. thetaiotaomicron被更多富集。在高蛋白、高动物脂肪、高精制碳水的西方饮食中，营养结构发生转变，丰富的蛋白质可被B. vulgatus利用，其代谢能产生更多的BCCAs和硫化氢等物质，后者在高浓度时具有细胞毒性。总地来说，传统富含纤维的饮食富集了一个多样化的、擅长生产SCFAs的Bacteroides群落，尤其是丁酸和丙酸，这对于维持肠道屏障、抗炎和代谢健康至关重要；而西方饮食则富集了那些拥有黏液降解PULs和蛋白质代谢能力的Bacteroides，但其代谢输出从有益的SCFAs转向了可能对宿主有害的产物。

生活方式的影响同样不容忽视。规律的运动被证实能增加肠道菌群的多样性，在耐力运动员的肠道中，Bacteroides的水平往往更为丰富。动物实验也佐证，幼年期的运动能特异性增加肠道中拟杆菌门的丰度。与此相反，慢性压力则通过肠-脑轴对Bacteroides构成负面影响。承受高压力的青少年或经历慢性束缚应激的实验动物，其肠道内Bacteroides的丰度均呈现下降趋势。这揭示了神经、内分泌与免疫系统如何整合外部压力信号，并最终作用于微观的微生物群落。

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面向精准健康的Bacteroides调控策略

4.1 基于PULs的精准营养策略

Bacteroides PULs系统的底物特异性，能够较为准确地指示特定膳食成分对相应Bacteroides生长的选择性促进作用，从而为通过膳食设计定向富集肠道中有益Bacteroides提供依据。先前的研究为此提供了丰富的证据。如补充α-环糊精被证实能特异性促进人体肠道内B. uniformis的增殖，并影响肝脏葡萄糖代谢；纯化的柑橘多甲氧基黄酮提取物（PMFE）则可同时显著提升B. ovatus、B. uniformis和B. thetaiotaomicron的丰度。这些发现表明，特定的化学结构能够被特定菌株的PULs识别，从而转化为其生长的竞争优势。

进一步，对多糖结构的微调可以改变其益生元效应。研究发现，经过超声辅助过氧化氢处理的龙眼多糖（DLP-8），相较于其天然形式，能更有效地促进B. uniformis的生长，并进一步分解DLP-8产生更多的SCFAs。说明食品加工技术可以作为一种工具，用于制备更具靶向性的高效益生元。剂量效应关系同样是精准营养策略的关键。研究显示，阿拉伯木聚糖低聚糖在特定浓度下能最优地上调B. ovatus中对应PULs的基因表达。因此，未来的精准营养不仅应是选择正确的食物，更应关注正确的结构与剂量。然而，这种模式在实践中面临个体差异的挑战。由于每个人的Bacteroides PULs库具有独特性，同一膳食纤维在不同个体体内可能富集完全不同的菌株，甚至引发相反的代谢响应。研究显示，补充菊粉在人体内可促进产丁酸菌的增殖，而在另一部分缺乏关键降解菌的个体中导致了胀气和菌群失调。因此，在实施精准营养干预前，对个体肠道宏基因组进行功能性诊断，即解析其特有的PULs结构图谱，将成为预测干预效果、避免不良反应的前提。

一些特定膳食成分可调节的拟杆菌种及其作用机制总结如表2所示。

4.2 下一代益生菌与活体生物治疗剂

当膳食干预不足以恢复生态平衡时，直接补充具有明确功能的Bacteroides便成为一种更具靶向性的策略。这一策略的核心在于选择具有明确、安全且互补功能的菌株。目前研究最深入的代表是B. fragilis 839，已在多项临床研究中显示出改善胃肠功能、神经症状乃至作为肿瘤免疫疗法佐剂的潜力。B. fragilis 839的成功，标志着Bacteroides正从生态学概念迈向精准菌株干预的临床实践。

然而，天然菌株的功能仍存在局限。合成生物学的发展使我们能够对Bacteroides进行工程化改造，设计出超越自然功能的活体生物治剂。例如，通过引入外源的PULs，可以赋予工程菌株降解特定有害物质或合成稀缺营养素的能力；通过设计可控的基因开关，可以令其在感知到特定疾病信号时才启动治疗性分子的表达。作为活体药物，工程菌的生物安全是临床转化的核心。目前，研究人员正通过多种安全保障策略来管控风险。现有的方法包括为工程菌设计严格的营养缺陷，使其必须依赖外源补充的特殊氨基酸才能存活，从而防止其在环境中扩散；或构建基于生物传感器的自杀开关，当菌群密度超过阈值或离开肠道环境时，便自动启动程序性死亡。这些分子设计确保了工程菌的生物安全性和功能特异性，使其仅在目标环境和特定条件下激活。

4.3 微生物组调控的挑战

尽管基于Bacteroides代谢可塑性的精准调控策略展现出显著应用前景，但从理论转化为广泛临床应用仍面临多重挑战。首要挑战是宿主间菌株功能的显著异质性，个体Bacteroides的PULs组成存在明显差异，导致相同益生元或益生菌在不同个体中产生不一致的生态响应与生理效应。因此，开发高通量、低成本的功能性宏基因组诊断技术，是实现精准干预的必要前提。技术层面，工程菌株在复杂肠道环境中的行为可控性与遗传稳定性构成核心难题。工程菌不仅需要在激烈的微生物竞争中成功定植并稳定表达外源基因，还必须避免基因水平转移等潜在风险。这要求设计出高稳健性的遗传回路与牢靠的生物遏制系统。此外，全球监管体系尚未建立针对活体生物治疗剂的标准化审批框架，其产品界定、长期安全性评估及批次一致性控制均需突破现有监管体系。未来研究路径应聚焦于发展人源化肠道类器官与肠道芯片等体外模型，以提升临床前预测精度；同时构建整合多组学数据与临床信息的生物信息学平台，利用人工智能预测个体化干预响应模式。

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结语

本综述系统阐述了Bacteroides代谢可塑性的分子机制与应用潜力。其核心机制在于基因编码的多样化多糖利用系统PULs，该系统使Bacteroides能够感知、捕获并降解复杂膳食多糖，从而确立其作为肠道碳水化合物代谢核心菌群的分子基础。这种遗传可塑性直接驱动了SCFAs、GABA和VK2等关键代谢产物的合成，为Bacteroides与宿主的互作提供了物质基础。Bacteroides的代谢活动与宿主免疫系统、肠道菌群稳态以及环境因素（如饮食结构、应激状态）形成动态互作网络。当前研究已从相关性分析转向因果机制验证与理性设计。多组学技术的整合应用能够系统解析Bacteroides在健康与疾病状态下的功能动态。合成生物学的介入进一步拓展了应用前景，通过基因组工程可设计出具有特定功能的Bacteroides菌株，使其能够按需合成治疗性分子并响应病理环境变化。这些进展为代谢性疾病、神经精神障碍及肿瘤免疫治疗提供了基于微生态平衡的精准干预策略，推动了活体生物制剂从理论到临床转化的进程。此外，在推动活体生物制剂的临床转化过程中，需建立标准化功能评价体系，并分别在类器官、动物、人群层面验证其针对代谢、神经及免疫性疾病的安全性与长期疗效。

引文格式：

旷聪, 宋馨, 杨昳津, 等. 拟杆菌属微生物的代谢可塑性及调控策略研究进展[J]. 食品科学, 2026, 47(12): 425-435.DOI:10.7506/spkx1002-6630-20251216-135.

KUANG Cong, SONG Xin, YANG Yijin, et al. Research progress on the metabolic plasticity and regulatory strategies of Bacteroides[J]. Food Science, 2026, 47(12): 425-435. (in Chinese with English abstract) DOI:10.7506/spkx1002-6630-20251216-135.

实习编辑：李帆；责任编辑：张睿梅。点击下方阅读原文即可查看全文。图片来源于文章原文及摄图网

为进一步促进动物源食品科学理论的完善与创新，加速科研成果向实际生产力的转化，助力产业实现高质量、可持续发展，由北京食品科学研究院、中国肉类食品综合研究中心、中国食品杂志社与海南大学、海南热带海洋学院、江西农业大学共同举办的“2026年动物源食品科学与人类健康研讨会”，将于2026年11月14-15日（11月13日报到）在中国 海南 海口召开。

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