今日！FDA批准突破性乙肝新药

编者按：长期以来，慢性乙肝治疗主要依靠核苷（酸）类似物抑制病毒复制，但由于乙型肝炎病毒（HBV）共价闭合环状DNA（cccDNA）可在肝细胞核内持续存在，加之部分病毒DNA能够整合至宿主细胞DNA并持续表达病毒蛋白，实现功能性治愈一直是乙肝治疗面临的重要挑战。

今日，反义寡核苷酸（ASO）药物Hibsago（bepirovirsen）获美国FDA批准上市。Bepirovirsen通过促进HBV RNA降解、减少病毒蛋白产生，并可能通过激活宿主先天免疫反应发挥作用。在B-Well两项3期临床研究中，接受bepirovirsen联合标准治疗的主要分析人群有19%达到功能性治愈终点，而对照组这一比例为0%。这一突破为实现乙肝功能性治愈带来了新的希望。与此同时，其他ASO、小干扰RNA（siRNA）及表观遗传疗法等创新管线也在加快推进，推动乙肝治疗从“长期抑制”向“功能性治愈”迈进。

作为全球医药创新的赋能者，药明康德旗下专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的CRDMO平台WuXi TIDES为包括siRNA和ASO在内的寡核苷酸原料药和制剂提供从药物发现到商业化生产的一体化服务。其寡核苷酸发现合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖所有类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物。凭借充足的产能及成熟的商业化经验，各团队可以无缝衔接，将生产规模快速扩展至任何级别，满足从临床前、临床到商业化阶段的多样化需求。WuXi TIDES还提供各种剂型和灌装形式的制剂开发和生产服务。在同一质量体系下，平台还为原料药及制剂提供一体化分析支持，以及全面的CMC申报资料撰写服务，能够帮助客户加速将其寡核苷酸药物推向市场。

美国FDA今日宣布，批准Hibsago（bepirovirsen）注射剂与现有抗病毒疗法联合使用，用于治疗特定无肝硬化的成年慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者。FDA的新闻稿指出，Hibsago是首款获得FDA批准用于治疗慢性乙型肝炎的反义寡核苷酸药物。Hibsago获批适用于符合以下条件的无肝硬化成年患者：已接受至少6个月的HBV抗病毒治疗，血液中的HBV病毒水平已得到抑制，且经FDA授权的检测方法确认，乙型肝炎表面抗原（HBsAg）水平不超过3000 IU/mL。今年8月，Hibsago在日本首次获批，成为日本首个获批用于实现慢性乙肝功能性治愈的治疗方案。

Bepirovirsen最初由Ionis Pharmaceuticals发现。2019年，GSK从Ionis获得了该药物的全球开发和商业化权利。本次获批基于B-Well 3期临床项目的积极结果，该项目包括B-Well 1和B-Well 2两项研究。此前发布的汇总数据显示，在基线HBsAg水平≤3000 IU/mL的成人患者中，bepirovirsen联合标准治疗实现了19%的功能性治愈应答率，而安慰剂联合标准治疗组的这一比例为0%。FDA曾授予bepirovirsen突破性疗法认定。

19%的功能性治愈率看似并不算高，但考虑到现有治疗的局限，这一结果具有重要意义。当前，核苷（酸）类似物虽然能够有效抑制病毒复制，却通常需要长期用药，且单纯依靠这类疗法实现功能性治愈的比例仍然很低。

这一治疗困境的重要原因，是HBV能够通过多种机制在人体内持续存在。HBV能够在肝细胞核内形成稳定的cccDNA库，即使病毒复制得到有效抑制，cccDNA仍可能持续存在。此外，部分HBV DNA还可整合进入宿主细胞DNA，并持续产生HBsAg等病毒蛋白。这些机制使彻底清除病毒成为一项重大挑战。

也正因如此，尽管过去数十年中抗病毒药物不断发展，但如何开发能够实现功能性治愈的新型疗法，仍是乙肝治疗领域亟待满足的重大临床需求。功能性治愈通常指停用全部治疗至少24周后，HBsAg仍检测不到，且HBV DNA低于规定的定量检测下限。

图片来源：123RF

换种思路：靶向病毒RNA，减少病毒蛋白产生

ASO是一类能够通过碱基互补配对识别特定RNA序列的寡核苷酸药物，可通过促进靶RNA降解或调控RNA功能，影响相关蛋白的表达。这一技术为乙肝药物研发提供了新的干预思路：如果难以直接清除cccDNA，能否转而靶向病毒RNA，通过促进其降解来减少病毒蛋白合成和病毒复制？

Bepirovirsen正是这一思路的具体实践。该药物能够与HBV RNA转录本结合，通过招募RNase H促进靶RNA降解，从而减少病毒蛋白产生并抑制病毒复制。

然而，将这一策略转化为具有临床应用潜力的药物并非易事。未经适当化学修饰的ASO通常面临稳定性不足、易被核酸酶降解、与靶RNA结合能力有限等挑战。此外，寡核苷酸药物的组织分布、细胞摄取和潜在免疫刺激作用，也需要在研发过程中得到充分评估。

因此，研发人员需要解决的关键问题是：如何让bepirovirsen有效识别HBV RNA，同时提高分子稳定性，使其能够在体内发挥预期药理作用？

为应对这些挑战，bepirovirsen采用了经典的gapmer结构设计。Gapmer是一类具有中央DNA区段及两侧化学修饰区段的ASO。Bepirovirsen由20个核苷酸组成，采用5-10-5 Gapmer结构：两端各5个核苷酸经过2′-O-甲氧基乙基（2′-MOE）修饰，中间为10个DNA核苷酸，整个分子采用硫代磷酸酯骨架。

这一设计兼顾了分子稳定性、靶RNA结合能力及RNase H介导的RNA降解活性。其中，两端的化学修饰有助于提高分子对核酸酶降解的抵抗能力及结合性能，而中央DNA区段则支持RNase H识别并切割与ASO结合的靶RNA。早期临床研究初步验证了bepirovirsen的抗病毒活性。

除了抑制病毒RNA，还可能激活宿主免疫反应

Bepirovirsen的作用机制可能并不局限于直接降解病毒RNA。近年来的研究发现，这款ASO除了通过RNase H介导的机制减少病毒蛋白产生，还能够诱导宿主先天免疫反应，为理解其药理作用提供了新的线索。

在一项结合早期临床样本分析和临床前实验的机制研究中，研究人员观察到，bepirovirsen能够诱导多种与免疫细胞募集和激活有关的促炎细胞因子产生。进一步研究提示，这一作用可能部分由Toll样受体8（TLR8）信号通路介导，肝脏巨噬细胞等免疫细胞可能参与其中。

这些发现提示，bepirovirsen可能同时具有直接抑制病毒RNA和调节宿主先天免疫反应的作用。不过，免疫激活对其临床功能性治愈应答的具体贡献尚未得到明确证实，仍有待进一步研究。

功能性治愈新希望：3期研究实现19%应答率

2026年1月，GSK宣布B-Well 1和B-Well 2两项3期研究均达到主要终点。随后公布的完整汇总结果进一步显示，bepirovirsen在慢性乙肝功能性治愈方面取得了具有统计学显著性和临床意义的积极结果。

在两项研究的主要分析人群，即基线HBsAg水平≤3000 IU/mL的成人患者中，接受24周bepirovirsen联合标准治疗、并按照研究方案停用全部治疗后，第72周时有19%的患者达到功能性治愈终点（1220例中233例），而安慰剂联合标准治疗组为0%（614例中0例；两项研究均为P<0.001）。

在一项关键次要终点分析中，基线HBsAg水平≤1000 IU/mL的患者获得了更高的功能性治愈应答率，达到26%（768例中200例），而安慰剂组仍为0%（393例中0例；两项研究均为P<0.001）。根据相关研究估计，这一较低HBsAg水平的人群约占全球已确诊慢性乙型肝炎病例的45%。

此外，探索性分析显示，截至第72周访视，在接受bepirovirsen治疗的主要分析人群中，有49%的患者（1220例中598例）HBsAg水平降至100 IU/mL或以下；在基线HBsAg≤1000 IU/mL的亚组中，这一比例达到62%（768例中476例）。

需要指出的是，HBsAg降至100 IU/mL或以下属于探索性生物标志物结果，并不等同于达到功能性治愈终点。不过，较低的HBsAg水平通常与更好的病毒免疫控制状态相关，因此这一发现也为后续研究提供了重要参考。

图片来源：123RF

多种创新疗法加速开发，推动乙肝治疗迈向功能性治愈

Bepirovirsen取得的重要进展并非孤例。随着核酸药物和新型基因表达调控技术不断发展，全球多家生物医药企业正在探索从不同层面干预HBV持续感染的新策略。

在ASO领域，AusperBio开发的AHB-137在慢性乙肝临床研究中展现出积极的抗病毒活性，目前正在中国开展3期临床试验。

与此同时，另一类核酸药物——siRNA也成为乙肝创新疗法研发的重要方向。siRNA通过RNA干扰（RNAi）机制促进靶RNA降解，经过适当优化的药物有望实现较为持久的病毒蛋白表达抑制。在这一领域，Arbutus Biopharma旗下在研siRNA药物imdusiran已获得美国FDA快速通道资格，用于治疗慢性乙肝。

除了直接靶向病毒RNA，基于表观遗传调控的新型疗法也在探索另一种治疗思路：如果无法彻底清除cccDNA，能否通过调节病毒DNA的表观遗传状态，长期抑制病毒基因表达？

例如，Tune Therapeutics开发的TUNE-401是一款采用脂质纳米颗粒（LNP）递送RNA、通过静脉输注给药的在研表观遗传沉默疗法。该疗法旨在使递送的RNA进入肝脏细胞后表达靶向HBV的蛋白，对病毒cccDNA及整合的HBV DNA进行选择性甲基化，从而抑制病毒基因表达，而不需要切割DNA。

此前公布的1b/2a期概念验证数据显示，TUNE-401在部分剂量组中观察到了明显且持久的抗病毒活性。部分患者单次给药后，多项HBV相关生物标志物的抑制效果持续至17个月以上，初步展示了表观遗传沉默策略的临床应用潜力。

nChroma Bio也在推进慢性乙肝表观遗传疗法的临床开发。其在研药物CRMA-1001同样旨在通过对病毒DNA进行甲基化修饰，持续抑制病毒抗原表达与复制。2026年1月，该药物的1/2期临床试验完成首例患者给药，标志着这一技术路线进入人体临床评价阶段。

一体化平台助力寡核苷酸药物开发

从直接促进病毒RNA降解，到通过RNAi机制抑制病毒蛋白表达，再到利用表观遗传修饰实现病毒基因沉默，越来越多的新型治疗策略正在为乙肝功能性治愈提供新的可能。

与此同时，这些新兴疗法在分子设计、化学修饰、递送体系、分析表征以及规模化生产等方面也面临新的挑战。如何建立覆盖药物发现、开发与生产全流程的综合能力，成为推动创新核酸药物实现临床转化的重要因素。

药明康德旗下专注于寡核苷酸、多肽及相关化学偶联药物的CRDMO平台WuXi TIDES为包括RNAi和ASO在内的寡核苷酸原料药和制剂提供从药物发现到商业化生产的一体化服务。其寡核苷酸发现合成服务支持高通量库合成和定制合成，涵盖所有类型的寡核苷酸及其单体、连接子、配体和偶联物。

凭借充足的产能及成熟的商业化经验，各团队可以无缝衔接，将生产规模快速扩展至任何级别，满足从临床前、临床到商业化阶段的多样化需求。WuXi TIDES还提供各种剂型和灌装形式的制剂开发和生产服务。在同一质量体系下，平台还为原料药及制剂提供一体化分析支持，以及全面的CMC申报资料撰写服务，能够帮助客户加速将其寡核苷酸药物推向市场。

随着寡核苷酸药物在遗传性疾病、代谢性疾病及肿瘤等领域的快速发展，这类分子在结构特性、递送方式及体内代谢机制方面均与传统小分子药物存在显著差异，因此对药物代谢与动力学研究提出了新的挑战。围绕这一类新型药物的研发需求，药明康德药物代谢与动力学部（WuXi AppTec DMPK）建立了系统化的寡核苷酸体外代谢研究策略和实验模型，可为合作伙伴提供覆盖早期研究至临床前阶段的综合支持。

参考资料：

[1] Hui RW, Mak LY, Fung J, et al. Prospect of emerging treatments for hepatitis B virus functional cure. Clin Mol Hepatol. 2025 Feb;31(Suppl):S165-181. doi: 10.3350/cmh.2024.0855.

[2] Ionis licenses hepatitis B program to GSK. Retrieved Aug 27, 2019, from https://www.prnewswire.com/news-releases/ionis-licenses-hepatitis-b-program-to-gsk-300907423.html

[3] 梁携儿，刘智泓，侯金林. 乙型肝炎功能性治愈新药： 聚焦反义寡核苷酸和小干扰RNA[J]. 临床肝胆病杂志，2025，41（1）：7-14.

[4] Yuen MF, Heo J, Jang JW, et al. Safety, tolerability and antiviral activity of the antisense oligonucleotide bepirovirsen in patients with chronic hepatitis B: a phase 2 randomized controlled trial. Nat Med. 2021 Oct;27(10):1725-1734. doi: 10.1038/s41591-021-01513-4.

[5] Ermler ME, Delahaye JL, Jordan W, et al. Bepirovirsen induces innate immune activation in the liver potentially through TLR8 signaling. JHEP Rep. 2026 Sep;8(9):101923. doi: 10.1016/j.jhepr.2026.101923.

[6] GSK Reports Positive Phase III Results for Bepirovirsen in Chronic Hepatitis B. Retrieved Jan 8, 2026, from https://digimedupdates.com/gsk-reports-positive-phase-iii-results-for-bepirovirsen-in-chronic-hepatitis-b/

[7] Yuen MF, Heo J, Kumada H, et al. Phase IIa, randomised, double-blind study of GSK3389404 in patients with chronic hepatitis B on stable nucleos(t)ide therapy. J Hepatol. 2022 Oct;77(4):967-977. doi: 10.1016/j.jhep.2022.05.031.

[8] Han K, Youssef AS, Magee M, et al. Lack of Pharmacokinetic Drug-Drug Interactions Between Bepirovirsen and Nucleos(t)ide Analogs. Clin Pharmacol Drug Dev. 2025 Apr;14(4):281-291. doi: 10.1002/cpdd.1518.

[9] AASLD 2026 | 浩博医药（AusperBio）将以最新突破性口头报告形式公布两项AHB‑137 治疗慢乙肝的长期随访数据. Retrieved October 8, 2026, From https://www.ausperbio.cn/news/2108031070513684482.html

[10] 李德瑶，陆丹娟，鲁凤民. 反义寡核苷酸治疗慢性乙型肝炎，相对确定的有限疗效与尚未明确的机制[J]. 中华肝脏病杂志，2023，31(2): 192-197. DOI: 10.3760/cma.j.cn 501113-20221127-00577.

[11] FDA Approves First-of-Its-Kind Chronic Hepatitis B Treatment. Retrieved October 20, 2026, from https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-first-its-kind-chronic-hepatitis-b-treatment

免责声明：本文仅作信息交流之目的，文中观点不代表药明康德立场，亦不代表药明康德支持或反对文中观点。本文也不是治疗方案推荐。如需获得治疗方案指导，请前往正规医院就诊。

版权说明：欢迎个人转发至朋友圈，谢绝媒体或机构未经授权以任何形式转载至其他平台。转载授权请在「药明康德」微信公众号回复“转载”，获取转载须知。