肿瘤标志物诊断试剂研发周期拉长、注册难度增加

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（来源：每日经济新闻）

每经记者：甄素静 每经编辑：杨翼

近日，中源协和（SH600645，股价17.67元，市值82.69亿元）公告称，将募投项目“肿瘤标志物类诊断试剂开发项目”达到预定可使用状态的时间再次延期至2028年12月。项目内含两款试剂：组织试剂盒已于2026年2月取得第三类医疗器械注册证；血液试剂盒则随着国家药监局《抗肿瘤药物的非原研伴随诊断试剂临床试验注册审查指导原则》实施，审评尺度持续收紧，临床试验方案反复调整、样本入组屡屡受阻，成为影响进度的主要变量。

《每日经济新闻》记者注意到，这已是该项目多次调整达产时间，公司曾于去年底将达产时间推迟至2026年12月。中源协和的情况并非个案。今年5月，国家药监局公示信息显示，燃石医学人循环肿瘤DNA多基因突变联合检测试剂盒（ctDNA 血液试剂）终止注册审查，官方未披露终止具体原因，近日又披露称进入医疗器械优先审批程序。

据记者了解，艾德生物、燃石医学、世和基因等企业均在相关赛道布局。一场由监管驱动、影响整个行业的研发变局，正在肿瘤诊断试剂领域悄然展开。

一位长期从事肿瘤诊断试剂开发的业内人士告诉《每日经济新闻》记者，临床证据门槛抬升后，配对样本和原研头对头比对拉长开发周期、增加临床投入，企业会收缩管线，聚焦高价值靶点；同时药诊联合开发成为更优路径，单独开发CDx再找药物桥接的模式，风险明显加大。

研发逻辑重构

新规提高了哪些要求？中源协和在回应《每日经济新闻》记者采访时表示，血液试剂盒需要补充开展血液与组织配对样本、并与原研伴随诊断试剂对照的比较研究。公司据此修订了临床方案，并重新申报伦理审批。新增研究要求同一受试者在一定期限内同时采集血液和手术组织样本，属于前瞻性入组。同时，部分罕见突变位点（如T790M）需要达到一定的阳性样本比例，所以入组难度较大，目前进度低于预期。

中源协和表示，北京中源维康正与各临床中心密切配合，通过线上线下发布受试者招募信息等方式提高入组效率。临床试验完成后，将尽快向国家药监局提交注册申请。

受访的业内人士向《每日经济新闻》记者拆解了这些要求的实际分量：血液-组织配对样本要求收集同一患者同期组织与外周血成对样本，需多中心合作、病理复核与完整溯源，样本招募难度更大，拉长项目周期、抬高临床成本；另一道门槛是原研头对头比对，“原研头对头对照则面临进口原研试剂采购成本高、部分原研不开放检测等问题，增加方案设计与伦理复杂度”。

研发逻辑也随之重构，受访的业内人士判断，管线层面，企业会缩减管线数量，资源向少数高价值靶点集中，减少广撒网式布局；资源优先倾斜至首创CDx或与创新药同步联合开发项目，压缩单纯跟随类产品，药诊联合开发成为更优路径。针对已上市药物的跟随型伴随诊断产品，桥接路径同步收紧，“不能仅依靠文献间接推导获益，需要完成原研头对头比对叠加充足配对样本数据，证明试剂能够准确筛选药物获益人群”。

中源协和项目呈现的“组织试剂盒已拿证、血液试剂盒仍在闯关”格局，正是行业分化的缩影。组织类伴随诊断试剂获批案例并不少见：艾德生物的艾惠捷产品2026年5月获批RET基因融合用于塞普替尼的伴随诊断新适应症；臻和科技的结直肠癌NGS多基因伴随诊断试剂盒2021年获批上市。而血液ctDNA产品中，艾德生物Super-ARMS EGFR试剂盒2018年经创新医疗器械特别审批通道获批，此后液体活检伴随诊断获批节奏明显放缓。

对此，上述受访人士回应称，差异会长期存在，但并非监管对液体活检“一刀切抬高门槛”，而是基于临床效用的差异化审评逻辑。

该人士进一步解释称，组织样本是实体瘤伴随诊断传统金标准，“肿瘤细胞丰度高、变异真实性更容易被病理确认，临床证据积累久，审评对其获益-风险认知成熟”；而ctDNA属于间接检测，“外周血中肿瘤游离DNA占比低，存在假阴性、假阳性风险”，它宣称替代组织去指导用药，直接影响患者用药决策，“审评需要额外证明血浆结果和组织金标准的一致性，还要验证血浆检测人群的药物治疗获益，证据链条天然更长”。

临床周期拉长

差异是否会被固化？上述长期从事肿瘤诊断试剂开发的业内人士告诉《每日经济新闻》记者，“只要液体活检产品宣称'血浆可替代组织用于用药前伴随检测'，配对样本、临床效用验证的更高要求就会持续存在”。

该试剂开发人士同时指出，差异并非静态固化，监管的证据要求是风险导向，不是样本类型歧视。未来如果有足够多前瞻性临床数据、真实世界证据证明特定癌种场景下ctDNA的临床效用，例如晚期肿瘤组织难以获取的场景，ctDNA伴随诊断的证据门槛有机会优化。 但要注意即便未来证据要求有所松动，“替代组织用药” 这个用途，依然会比单纯组织检测的证据要求更高，二者审评基线很难完全拉平。

门槛抬高最直接的后果，是临床入组成本上升、周期拉长，样本之难也是行业共性难题。

上述试剂开发人士向记者梳理了四条从病理样本库角度的可行路径：一是，多中心联合样本库共建，联合多家三甲肿瘤中心、病理中心打通样本资源，统一入组标准、病理复核与临床注释规范，弥补单院罕见突变病例有限的短板；二是，优化前瞻性定向采集，在入组阶段初筛富集罕见突变候选病例，同步留存蜡块、切片及诊疗随访信息，避免大量阴性样本占用存储与资金；三是，盘活合规回顾性存量样本，对院内归档蜡块二次病理评估与基因复测，完善知情授权；四是，与创新药企合作，依托新药临床试验同步留存罕见突变病例，共享样本并分摊采集成本。

临床中心层面，上述试剂开发人士分析称，行业正从临时项目合作转向与具备CDx临床经验、病理复核能力的头部肿瘤中心长期战略绑定，“搭建快速伦理沟通通道，提前约定配对样本采集、知情流程与基线信息采集标准，由核心中心承担前瞻性主研究、区域中心补充样本量，同时提前对齐原研头对头比对方案，减少方案变更带来的延期”。

展望未来3~5年，该试剂开发人士判断，液体活检伴随诊断将走向场景化、分层化，“不再笼统追求‘血浆替代组织’，优先锁定组织取样困难的晚期实体瘤作为用药前筛选场景，组织样本仍是用药决策的首要金标准”；产品预期用途被严格限定，耐药监测、复发预警等动态评估场景将迎来更多合规产品，而泛化的大Panel伴随诊断获批难度持续偏高；药诊联合开发将成为液体活检伴随诊断最主流申报路径；持证试剂盒与LDT边界进一步厘清，卫生经济学评估、临床指南推荐将成为产品落地的重要门槛。

从市场规模看，行业数据支撑了长期需求。据百谏方略（DIResearch）研究，2025年全球液体活检产品市场规模约为35.66亿美元，预计2032年达到156.70亿美元，年均复合增长率为23.55%。

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