上海
单细胞转录组测序（single-cell RNA sequencing，scRNA-seq）已广泛应用于解析细胞异质性及疾病机制，在带来巨大技术突破的同时也面临越来越严峻的挑战。多中心大队列研究需要跨队列和跨平台整合数据，如何在去除批次效应的同时最大程度地保留真实的生物学差异一直是领域难题。现有方法普遍存在两类问题：一是校正不足，相同细胞类型仍按样本错误分群；二是校正过度，不同状态的细胞被错误混合。上述问题在细胞组成不均衡、部分细胞类型缺失或存在连续细胞状态转换的真实数据中更加突出。
近日，北京大学第三医院团队与合作者共同在 Science Advances 发表题为 CellDiffusion: Enhancing scRNA-seq data integration with accurate inference of cell-cell association 的研究论文。研究团队开发了一种无监督图扩散模型CellDiffusion，通过构建细胞-细胞图网络并模拟特征扩散，动态学习不同细胞间的关联关系，从而在去除技术噪声的同时更好地保留细胞类型、细胞状态及发育轨迹等真实生物学结构。
研究首先在人子宫内膜这一高度动态的真实生物学场景中验证 CellDiffusion 的数据整合效果。子宫内膜随月经周期动态变化，在不同阶段存在不同的功能细胞亚群，整合不当会导致周期相关的真实差异被错误抹去。CellDiffusion 能够有效对齐不同样本中的相同细胞亚群，并保留增殖期和分泌期特异性的基质细胞状态。相比之下，具有代表性的现有方法均出现过度校正或错误对齐的现象。聚类和轨迹分析也进一步表明 CellDiffusion 能够更准确地复现基质细胞亚群及其跨月经周期的连续变化。
为评估模型的泛化能力，研究团队进一步在大样本子宫内膜数据集、骨髓单个核细胞数据集及多个 外周血单个核细胞数据集中进行了系统性测试。结果显示，在模拟不同程度细胞组成失衡的虚拟数据集中，CellDiffusion 均能较好地兼顾批次效应去除与生物学信息保留。此外，在参考数据集中缺失部分细胞类型的情况下，CellDiffusion 也能更准确地识别“未匹配”细胞，提升细胞注释的鲁棒性。
除数据整合外，CellDiffusion 还利用局部扩散和全局扩散来保留细胞的层级结构，支持无监督聚类和轨迹推断。在多个标准数据集中，CellDiffusion 在聚类和谱系重建方面均表现出了较好的性能。作为无监督深度学习框架，CellDiffusion 无需预训练数据或预先定义的对照组，可直接应用于研究者的自有数据。
综上，本研究提出了基于图扩散的单细胞转录组分析框架CellDiffusion，将数据整合的重点从单纯“去除批次差异”推进到准确模拟细胞间的真实生物学关系。该方法能够在校正过度和校正不足之间实现平衡，为复杂、异质的真实单细胞数据整合及下游的细胞注释、聚类和轨迹分析任务提供新的技术方案。
本研究的合作单位包括北京大学第三医院、波士顿大学、密苏里大学和印第安纳大学印第安纳波利斯分校。波士顿大学刘玉琛博士后和北京大学第三医院黄梓蓥博士为本文的共同第一作者，波士顿大学张潮教授、北京大学第三医院潘恒研究员和李蓉教授等为本文的共同通讯作者。
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