Sci Adv丨曹磊/王秋玲/乔晨团队揭示星形胶质细胞MFN2上调驱动神经元过度兴奋与抑郁样行为

抑郁症并非简单的“情绪低落”，而是一种涉及脑内多种细胞和神经环路改变的精神疾病。临床常用抗抑郁药大多以神经元为中心，基于单胺能假说纠正神经元间的信号传递异常，但这类策略普遍存在起效缓慢、总体缓解率有限、部分患者应答不佳等问题。越来越多研究提示，大脑中的“后勤部队”—星形胶质细胞，可能在抑郁中扮演关键角色。它们像“清道夫”和“交通警察”负责回收多余的谷氨酸、供给能量、维持突触周围环境稳定。临床证据显示，重度抑郁症（MDD）患者存在多个脑区星形胶质细胞数量或密度下降，而让这些细胞“罢工”甚至死亡的病理机制尚未完全阐明。

近日，南京医科大学曹磊、南京中医药大学王秋玲、江苏大学附属医院乔晨团队在Science Advances在线发表题为MFN2-associated astrocyte dysfunction contributes to neuronal hyperexcitability and depressive-like behaviors的研究论文。该研究首次揭示，星形胶质细胞β-Arrestin2-STAT1-MFN2信号轴失衡是连接线粒体自噬障碍、谷氨酸清除受损、神经元过度兴奋与抑郁样行为的关键环节，为基于星形胶质细胞功能治疗抑郁症提供了新靶点。

研究人员构建慢性社会挫败应激（CSDS）小鼠模型，发现易感小鼠海马、前额叶、前扣带回和杏仁核等脑区星形胶质细胞明显减少，其中海马最为突出，且细胞数量与抑郁样行为呈负相关。海马星形胶质细胞SMART-seq分析发现，线粒体动力学和自噬通路严重异常，其中Mfn2显著上调。免疫荧光和RNAscope实验进一步确证Mfn2升高主要发生在星形胶质细胞，且CSDS小鼠星形胶质细胞出现线粒体过度融合、自噬受阻和凋亡增加。更重要的是，MDD患者脑组织、血浆和iPSC来源的星形胶质细胞中也存在MFN2升高的现象，提示这一机制具有临床相关性。那么，星形胶质细胞MFN2异常是抑郁的“伴随现象”还是“驱动因素”？研究人员通过星形胶质细胞特异性敲低或过表达Mfn2给出了答案：敲低Mfn2可恢复线粒体形态和自噬功能，显著改善CSDS小鼠的社交回避、快感缺失等抑郁样行为；反之，过表达Mfn2则诱导抑郁样行为。

研究团队追问：MFN2为何会失控？通过转录组分析、蛋白互作质谱、ChIP和荧光素酶报告实验，团队发现GPCR信号通路相关蛋白β-Arrestin2在CSDS易感小鼠海马脑区表达下降。β-Arrestin2可与转录因子STAT1结合并维持其稳定，而STAT1则像“刹车”能够抑制Mfn2的转录。当β-Arrestin2缺失时，STAT1被降解，Mfn2随之升高。星形胶质细胞特异性敲低β-Arrestin2会加重CSDS小鼠的抑郁样行为和星形胶质细胞丢失；而在β-Arrestin2敲除小鼠中，星形胶质细胞Mfn2敲低可逆转这些病理改变。

MFN2失控后，又如何影响神经-胶质通讯和情绪？研究发现，CSDS小鼠星形胶质细胞回收谷氨酸的能力下降，导致海马谷氨酸堆积。在β-Arrestin2 KO CSDS小鼠中，星形胶质细胞Mfn2敲低或Stat1过表达，均可降低海马谷氨酸水平。同步在体钙信号监测发现，β-Arrestin2 KO CSDS小鼠海马谷氨酸能神经元过度兴奋；而星形胶质细胞Mfn2敲低或Stat1过表达可以恢复神经元钙活性。这些结果表明，修复星形胶质细胞的“清运系统”，能够间接让神经元“冷静下来”，并改善抑郁样行为。

总之，该研究将星形胶质细胞线粒体功能障碍、谷氨酸清除受阻与神经元过度兴奋串联成一条完整的病理链条，揭示了星形胶质细胞病理在抑郁症中的核心作用。更重要的是，该研究提示抗抑郁治疗可以从星形胶质细胞入手：通过恢复其线粒体稳态和谷氨酸清除能力，间接让神经元“降噪”，从而缓解抑郁样行为。这为突破传统以神经元为中心的抗抑郁策略、开发基于星形胶质细胞功能的新型疗法提供了新方向。

南京医科大学硕士研究生马凤霞、王敏为共同第一作者，南京医科大学曹磊、南京中医药大学王秋玲、江苏大学附属医院乔晨为共同通讯作者。该研究得到南京医科大学鲁明教授的大力支持与帮助。

原文链接：10.1126/sciadv.aed8795

制版人： 十一

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