上海
10月19日，中山大学/南方医科大学研究团队合作共同在期刊《MedComm》上发表了题为“PRAME Augments K63-Linked Ubiquitination and Stabilization of METTL3 to Promote Lung Adenocarcinoma Metastasis”的研究论文，本研究中，研究人员发现，在转移性肺腺癌（LUAD）中显著上调的PRAME可直接与m6A甲基转移酶METTL3相互作用，并促进其K63连接的非蛋白水解性泛素化。该修饰对于PRAME驱动的促转移效应在体外和体内均至关重要。临床上，PRAME表达水平与METTL3蛋白丰度及TGF-β通路激活呈正相关，并与不良临床预后密切相关。综上所述，本研究揭示了K63连接泛素化是METTL3一种此前未被认识的翻译后修饰形式，强调了PRAME/METTL3/TGF-β轴在LUAD转移中的重要作用，为该恶性肿瘤提供了新的机制见解和潜在治疗靶点。
肺腺癌为何凶险？超半数患者确诊时已转移，早筛是破局关键
01
肺腺癌（LUAD）是肺癌最主要的组织学亚型，仍是全球癌症相关死亡的主要原因之一，而肿瘤扩散是导致其临床预后不良的关键因素。由于早期LUAD通常无明显症状，超过50%的患者在初次诊断时已出现肺内或远处转移，导致LUAD患者的总体5年生存率仅为约20%，而转移性LUAD患者的生存率则低于5%。尽管治疗策略取得了显著进展，转移性LUAD患者的临床结局仍然较差，中位生存期仅约5个月，且超过一半的患者在一年内死于该病。转移性LUAD患者对现有疗法反应不佳，复发率高，迫切需要发现新的、有效的治疗靶点。
PRAME上调与启动子低甲基化相关，并与METTL3/TGF-β信号轴的激活相联系
02
为了进一步了解PRAME上调对转移性LUAD中METTL3蛋白稳定性和TGF-β激活的影响，研究人员检测了患者样本中的表达情况。结果显示，与原发肿瘤相比，METTL3蛋白在转移性病灶中的表达显著升高，同时PRAME水平也升高。此外，在BALB/c-nu小鼠心内注射A549 LUAD细胞后形成的转移性肿瘤中，也观察到METTL3蛋白水平升高。另外，在两种具有HMC的LUAD HMC细胞系中，检测到多个远处部位的METTL3蛋白表达剧增，进一步支持了METTL3蛋白在LUAD转移中上调的观点。然而，与各自的对照组相比，LUAD转移灶、来自远处转移部位的肿瘤细胞以及HMC细胞系中的METTL3 mRNA表达并未显著升高，这表明在转移病灶中，METTL3的水平是蛋白质而非mRNA水平有所增加。值得注意的是，通过IHC分析，研究人员还发现临床转移病灶样本中TGF-β2和p-SMAD3的水平较原发肿瘤显著升高，其中p-SMAD3在PRAME高表达病灶中特异性地表现出强烈的核定位，表明转移性LUAD中TGF-β信号通路被激活。与PRAME类似，TGFB2表达的增加与LUAD患者较差的总生存期和无进展生存期相关。更重要的是，PRAME高表达的肿瘤组织也相应地显示出METTL3、TGF-β2和p-SMAD3水平上调，反之亦然，这表明在临床LUAD中，PRAME与涉及METTL3和TGF-β的信号轴活性之间存在紧密相关性。
综上所述，本研究发现，在转移性LUAD中，PRAME可能因启动子低甲基化而上调，进而促进METTL3的K63连接泛素化，从而增强其蛋白质稳定性以及与METTL14和WTAP的相互作用，导致TGFB2 mRNA上的m6A修饰增加、TGF-β信号通路激活，并促进LUAD转移。
PRAME的上调与启动子低甲基化相关，并与METTL3/TGF-β信号轴的激活有关
结论
03
总之，本研究结果凸显了PRAME一种新型的非蛋白水解泛素化功能，并将其确立为LUAD转移的关键分子基础。这些发现为PRAME的背景依赖性功能提供了新的见解，并确定了潜在的治疗干预靶点。
参考资料：
https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/mco2.71066
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