Nat Commun | 周章森团队揭示脂肪细胞感知胆固醇调控线粒体稳态及产热新机制

肥胖主要是由于饮食中的能量摄入超过机体能量消耗，导致体内脂肪组织过度储存。脂肪组织在营养和能量代谢平衡中具有至关重要的作用，近年来已成为研究肥胖及相关疾病机制的中心焦点。脂肪组织主要由白色脂肪组织（WAT）和棕色脂肪组织（BAT）组成。白色脂肪组织由多个大单腔脂滴组成，线粒体含量少，以甘油三酯形式储存能量。与之相对，棕色脂肪细胞最典型的结构特征是胞内丰富的线粒体与多室脂滴，其依靠线粒体内膜特异性解偶联蛋白 UCP1 介导产热，消耗储存的脂质能量，通过非战栗产热机制维持小型哺乳动物的体温稳态。现有研究已证实线粒体动力学在棕色脂肪代谢调控中扮演关键角色，但脂质分子如何通过调控细胞营养感应通路重塑线粒体稳态，进而调控 BAT 的产热功能，这一科学问题此前尚不明确。

近日，中国科学院上海营养与健康研究所周章森研究组、鲁明研究组联合香港理工大学朱玉燕团队，在Nature Communications在线发表题为ACAT1/SOAT1 governs mitochondrial dynamics and thermogenesis via the mTOR-MFN2-USP2 axis in brown adipocytes的研究论文。该研究揭示mTOR-MFN2-USP2信号轴介导胆固醇代谢调控棕色脂肪线粒体动力学与产热功能，为肥胖及相关代谢疾病提供潜在干预靶点。

研究团队发现，西方饮食可诱导小鼠棕色脂肪组织中 ACAT1 高表达。棕色脂肪特异性 ACAT1 缺失的小鼠对冷刺激敏感，伴随棕色脂肪产热能力与能量代谢的减弱。透射电子显微镜结果显示，冷刺激后 ACAT1 缺失小鼠棕色脂肪细胞中线粒体显著变大。进一步通过 PFIBs 对线粒体进行三维重构，结果显示：野生型棕色脂肪细胞中线粒体呈现小而圆球形，并伴随冷刺激诱导的新生线粒体形成；而 ACAT1 缺失后线粒体显著膨大，线粒体形态稳态遭到破坏。

机制研究表明，ACAT1 缺失可抑制 MFN2 泛素化降解，上调线粒体融合蛋白 MFN2 的表达水平，并伴随 MFN2 高分子量寡聚复合物的累积。进一步研究证实，ACAT1 缺失导致的胆固醇蓄积能够激活 mTOR 信号通路，促使 MFN2 在 Ser200 位点发生特异性磷酸化；磷酸化的 MFN2 招募去泛素化酶 USP2，对其进行去泛素化修饰，持续抑制 MFN2 的降解过程，最终维持 MFN2 蛋白稳定性。

图. ACAT1介导的胆固醇水平调控棕色脂肪细胞线粒体稳态的模式图。ACAT1 负责酯化胞内过量胆固醇，维持胆固醇稳态与线粒体正常动力学。当 ACAT1 缺失或被抑制，细胞内游离胆固醇水平升高，激活 mTOR 通路，驱动 MFN2 在 Ser200 位点磷酸化；该磷酸化修饰招募 USP2，实现 MFN2 去泛素化与蛋白稳定，进而诱导线粒体过度融合、内质网 线粒体接触形成及膜磷脂重塑，最终抑制棕色脂肪呼吸及低温诱导产热，加重饮食诱导的代谢功能障碍。

综上，本研究明确ACAT1介导的胆固醇稳态是调控棕色脂肪细胞产热功能、线粒体动力学及内质网-线粒体接触重塑的核心因素。通过系统的分子机制探究，本研究揭示了ACAT1-mTOR-MFN2-USP2信号轴对棕色脂肪产热的关键调控作用，建立了细胞内胆固醇代谢信号与线粒体稳态之间的重要关联。该研究不仅丰富了棕色脂肪产热调控的分子理论体系，也为靶向线粒体功能干预肥胖及相关代谢性疾病提供了全新的理论依据与实验支撑。

中国科学院上海营养与健康研究所博士研究生段玮为本论文第一作者，周章森研究员、鲁明研究员以及香港理工大学朱玉燕教授为共同通讯作者。研究工作得到上海营养与健康研究所应浩研究员、分子细胞科学卓越创新中心李伯良研究员、美国达特茅斯学院 Ta-Yuan Chang 教授、上海交通大学基础医学院赵旭贇教授的支持与帮助。本研究得到中国科学院上海营养与健康研究所公共技术中心、中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心电镜平台的技术支撑。

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-026-78424-w

制版人：十一

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