Adv Sci丨张惠/张昊鹏/梁丽荣/武胜昔团队揭示表观遗传调控海马 CA2 区 PNN 重塑诱发发育期七氟醚神经损伤新机制

七氟醚起效快、苏醒平稳，是临床最常用的吸入麻醉药，为婴幼儿手术麻醉提供了重要安全保障。但不少基础研究和临床观察也注意到，处于大脑发育关键窗口期的儿童，反复暴露于七氟醚后，有可能出现远期学习记忆和认知功能损害，存在神经发育方面的潜在风险【1, 2】，其背后的核心分子机制至今尚未完全阐明。

海马 CA2 区兴奋性锥体神经元负责社交记忆的编码、整合与信号传递，是神经环路信号输出的关键单元，这类细胞的结构可塑性与功能稳态，直接维系社交记忆正常运转【3】。但目前，CA2 区兴奋性锥体神经元在七氟醚诱发社交记忆损伤中的作用，以及上游调控机制，还没有得到阐释。

神经元周围网（PNNs）是包被于神经元表面、高度浓缩的硫酸软骨素蛋白多糖类细胞外基质，主要由透明质酸（HA）、蛋白聚糖（PGs）、透明质酸-蛋白聚糖连接蛋白（Hapln）及肌腱蛋白（tenascin）等组分构成，其结构与功能异常与自闭症谱系障碍、精神分裂症、神经退行性疾病等多种神经精神疾病的发生发展密切相关【4-6】。一个很关键的特点是：多数脑区的 PNNs 主要包被 PV 中间神经元，但海马 CA2 区不一样，这里的 PNN具有特异性分布，大量包裹在 CA2 兴奋性锥体神经元表面【7】。至于 PNN 在发育期反复七氟醚暴露过程中发挥何种作用，目前尚无明确答案。

近日，空军军医大学口腔医院麻醉科张惠教授/张昊鹏教授/梁丽荣副教授团队，联合空军军医大学基础医学院神经生物教研室武胜昔教授团队在Advanced Science期刊上发表了题为 Neonatal Sevoflurane Exposure Induces Long-Term Cognitive Impairment via Epigenetically Mediated MMP9 Activation and Perineuronal Net Disruption in the Hippocampal CA2的文章。该研究创新性揭示H3K27me3-MMP9信号轴介导海马CA2区PNN重塑，是新生鼠反复七氟醚暴露诱发远期认知损伤的核心机制，为儿科麻醉的神经保护研究开辟了全新的细胞外基质靶向转化方向。

研究者选用 C57BL/6J 新生小鼠构建动物模型：在出生后 6–8 天给予 3% 七氟醚，每日 2 小时，连续干预 3 天。借助 10x Visium 空间转录组技术对冠状脑切片进行解析，结果发现海马区 ECM-receptor interaction（ECM - 受体互作）通路发生显著异常，提示细胞外基质重塑，很可能是七氟醚神经毒性中长期被忽略的核心病理环节。

团队进一步观察到，七氟醚暴露后海马内 MMP9 的表达水平与酶活性明显升高。Cistrome 数据库分析提示，H3K27me3 对 Mmp9 的转录调控潜力最强；ChIP-seq 与 ChIP-qPCR 实验也证实，七氟醚暴露会显著降低 Mmp9 启动子区域的 H3K27me3 富集水平。更关键的是，用 H3K27me3 去甲基化酶抑制剂 GSK-J4 预处理原代神经元，能够有效逆转七氟醚诱发的 MMP9 升高以及 PNN 丢失。这一功能学结果证明，H3K27me3 水平下降是 MMP9 过度激活、继而引发 PNN 降解的上游始动因素，由此确立 “H3K27me3—MMP9—PNN” 这条表观遗传 - 细胞外基质耦联调控轴。

本文证明了新生期反复七氟醚暴露，通过下调 H3K27me3 产生表观遗传去抑制效应，激活 MMP9，特异性降解海马 CA2 区兴奋性锥体神经元表面的神经元周围网（PNNs），最终诱发长期认知与社交行为障碍。研究完整揭示了这条表观遗传与细胞外基质相耦联的全新损伤通路。该工作从细胞外基质微环境这一新视角切入，跳出麻醉神经毒性领域以往大多聚焦胞内损伤的研究思路，为阐释发育期全麻药物的神经毒性机制，提供了表观遗传与胞外基质交互作用的新实验证据。

空军军医大学口腔医院麻醉科张惠教授、张昊鹏教授，空军军医大学神经生物教研室武胜昔教授为本文共同通讯作者。空军军医大学口腔医院麻醉科梁丽荣副教授为本文第一作者兼共同通讯作者，空军军医大学口腔医院麻醉科王嘉琛研究实习员、南方医科大学珠江医院手术麻醉中心王涛之博士后为本文共同第一作者。

原文链接：https://onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.2026078006

制版人：十一

参考文献

[1] M. Sun, Z. Xie, J. Zhang, Y. Leng, Mechanistic insight into sevoflurane-associated developmental neurotoxicity,Cell Biol Toxicol, 2022, 38(6), 927-943.

[2] X.Y. Fan, G. Shi, P. Zhao, Neonatal Sevoflurane Exposure Impairs Learning and Memory by the Hypermethylation of Hippocampal Synaptic Genes,Mol Neurobiol,2021, 58(3), 895-904.

[3] A. Oliva, A. Fernandez-Ruiz, F. Leroy, S.A. Siegelbaum, Hippocampal CA2 sharp-wave ripples reactivate and promote social memory,Nature, 2020, 587(7833), 264-269.

[4] Y. Dong, K. Zhao, X. Qin, Du G, L. Gao, The mechanisms of perineuronal net abnormalities in contributing aging and neurological diseases,Ageing Res Rev, 2023, 92, 102092.

[5] S.P. Lemieux, V. Lev-Ram, R.Y. Tsien, M.H. Ellisman, Perineuronal nets and the neuronal extracellular matrix can be imaged by genetically encoded labeling of HAPLN1 in vitro and in vivo,BioRxiv, 2023.

[6] K.E. Carstens, D.J. Lustberg, E.K. Shaughnessy, K.E. Mccann, G.M. Alexander, S.M. Dudek, Perineuronal net degradation rescues CA2 plasticity in a mouse model of Rett syndrome,J Clin Invest, 2021, 131(16).

[7] S. Dominguez, C.C. Rey, L. Therreau, A. Fanton, D. Massotte, L. Verret, R.A. Piskorowski, V. Chevaleyre, Maturation of PNN and ErbB4 Signaling in Area CA2 during Adolescence Underlies the Emergence of PV Interneuron Plasticity and Social Memory,Cell Rep, 2019, 29(5), 1099-1112.

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（*排名不分先后）

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