【Angew. Chem.】催化剂控制的双环[1.1.0]丁烷发散性张力释放氨基化和骨架重构

导读

催化剂调控的发散性合成可以从共同的起始原料出发构建分子的复杂性与多样性，通过改变催化剂种类或活化模式引导相同底物走向不同成键途径，且该策略在活性中间体化学中尤为强大。乃春转移化学是催化构建C-N键的重要策略，其物种性质依赖活化方式，催化剂调控已实现C-H胺化与氮丙啶化的选择性切换，但能否决定乃春与张力σ键体系的结合模式尚属未知。此外，双环[1.1.0]丁烷（BCBs）因中心C-C键弱、环张力高，已成为用途广泛的合成砌块，在环加成、自由基及卡宾转移反应中应用颇多，但其催化胺化反应仍待发展，实现催化剂调控的发散性胺化策略仍有待探索。最近，德国拜罗伊特大学（University of Bayreuth）Rene M. Koenigs课题组发展了催化剂调控的乃春转移反应，其通过对环[1.1.0]丁烷高张力中心σ键的不同活化模式实现了其发散性胺化反应。在Rh(II)催化下，双环[1.1.0]丁烷发生选择性的张力释放胺化反应，生成氨基环丁烯产物。该产物经简单的胺化-加氢反应即可高效制备环丁烷氨基酸。与之相反，光催化乃春活化则将反应途径导向双胺化与骨架重构，生成官能团化的二氢吡咯烷产物，其可以在酸性条件下可便捷地转化为吡咯杂环。两种方法的合成实用性均通过放大（一锅串联）合成得到进一步证明。机理实验与计算研究揭示了两种依赖于催化剂的截然不同的乃春活化途径。相关成果发表在Angew. Chem. Int. Ed.,2026, DOI: 10.1002/anie.3256942上（Figure 1）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

成果

氨基碘烷（iminoiodinane）2a作为模板底物对此转化进行了探索（Figure 2）。通过一系列条件筛选，作者得出当使用1a(1.0 equiv),2a(3.0equiv.), Rh₂(esp)₂ (2.0mol%), 在无水甲苯中50 ℃反应1h后在40% Pd/C(10 mol%), EtOH中, H₂ (1bar)氛围下还原，可以以90%的产率得到产物7a。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在建立了这一两步法反应策略之后，作者接下来考察了该胺化-加氢反应的底物适用范围（Figure 3）。在优化条件下，一系列广谱的双环[1.1.0]丁烷底物均表现出良好的兼容性，以普遍良好至优异的收率生成相应的环丁烷氨基酸衍生物。该反应对电中性、富电子及缺电子芳基取代双环[1.1.0]丁烷均适用，氟、氯代及三氟甲基取代底物可高效转化，直链、支链及位阻较大的烷基酯也兼容良好，体现了宽广的官能团耐受性。通过变换酮衍生底物及乃春前体，可经统一两步法获得结构多样的环丁烷氨基酸衍生物。但此转化的还原步骤存在一定的局限，溴代底物3d生成还原脱卤与非脱卤产物的不可分离混合物，酰胺底物3e和3f则还原效率低下，生成不可分离的环丁烯/环丁烷混合物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

接下来，作者通过代表性的后期衍生化反应考察了铑催化张力释放反应路径的合成多样性（Figure 4）。钯催化与苯基硼酸的交叉偶联反应以及氮取代基的烷基化反应均能顺利进行，表明环丁烷产物具备良好的后续多样化衍生潜力（Figure 4a）。该合成序列的模块化特性通过一个由相应重氮前体出发的串联一锅法策略得到进一步凸显。依次进行的卡宾转移化学、铑催化张力释放胺化以及加氢还原反应，在无需分离任何中间体即可实现目标环丁烷产物7a的简捷高效合成。这一操作简便的反应序列凸显了该催化体系的合成灵活性，并证明了胺化化学与上游张力构建反应的良好兼容性（Figure 4b）。最后，羧酸酯官能团的修饰可通过标准的酯化反应和酰胺化反应便捷实现，经由酯化或酰胺偶联化学快速获得结构多样的环丁烷衍生物11a-11d（Figure 4c）。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

除了Rh(II)催化的张力释放胺化反应路径及其后期多样化衍生化学之外，作者在最初的催化剂筛选研究中还发现了另一条在光催化条件下进行的不同反应途径。可见光介导的乃春转移反应并非促进选择性的张力释放胺化，而是诱导双环[1.1.0]丁烷骨架发生骨架重构，该过程由双胺化反应引发，生成高度官能团化的二氢吡咯烷产物。鉴于这些产物中含有酸不稳定的缩胺结构单元，作者认为它们可以作为制备芳香杂环的多功能前体。令人欣喜的是，用对甲苯磺酸处理二氢吡咯烷6a即可使其快速芳构化，以近乎定量的收率生成吡咯12a（Figure 5）。在确立双环[1.1.0]丁烷的光催化骨架重构反应后，作者考察了其底物适用范围。该策略具有广谱适用性，可耐受多样化的BCB取代模式与不同乃春前体。电中性、富电子及缺电子芳基取代底物均能高效反应，卤代及强吸电子基衍生物亦可顺利转化，酮基和酰胺基取代底物兼容良好，可获得结构多样的二氢吡咯烷产物。修饰乃春前体则进一步拓展了产物空间，可制备取代模式多样的取代吡咯。最后，作者通过三步制备了官能团化吡咯13a-13d验证了该策略的合成实用性。多种药物分子衍生的醇均以良好收率反应，且在EDC/DMAP酯化条件下缩醛原位脱保护，无需额外酸性水解即可直接获得目标吡咯产物。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

最后，作者通过一系列对照实验与DFT计算，深入探究了铑催化与光催化条件下产物分布差异的根源（Figure 6）。在Rh₂(esp)₂催化反应中，加入TEMPO或BHT使产物生成完全被抑制，乙烯基环丙烷14的自由基钟实验生成开环产物16，α-甲基苯乙烯15则生成胺化产物18而无氮丙啶17，这些结果均表明反应经三线态乃春中间体进行。而在蓝光照射下利用Ru(bpy)₃Cl₂进行光催化活化时，自由基捕获与自由基钟实验同样证实自由基物种的参与，但α-甲基苯乙烯主要生成氮丙啶17，表明光催化条件下反应经由乃春自由基阴离子进行，这与先前报道一致。此外，作者将分离的环丁烯3a置于标准光催化条件下并未转化为二氢吡咯烷6a，而是发生分解，说明3a并非该过程的中间体。DFT计算进一步阐明了机理差异：铑催化下，三线态铑乃春配合物INT1与BCB1a经TS1反应，系间窜越后生成两性离子中间体INT3，其因与铑桨轮型配合物配位而强烈稳定，抑制了开环等竞争途径，转而经水辅助的1,3-质子转移生成环丁烯3a。光催化条件下，荧光淬灭实验支持乃春自由基阴离子INT2的生成，其直接加成并经单电子转移和系间窜越生成无金属两性离子中间体INT4。由于缺乏金属稳定化作用，INT4易开环生成亚胺INT5，随后经第二当量乃春自由基阴离子加成、第二次单电子转移与环化及水辅助质子转移，最终生成二氢吡咯烷6a。综上，两种催化体系本质不同的反应活性源于初始两性离子中间体的不同转化。与铑的配位稳定该中间体并促进其质子转移生成环丁烯，而光催化生成的无金属中间体则可发生进一步电子转移化学，导致BCB骨架重构并形成二氢吡咯烷。

（图片来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结

德国拜罗伊特大学Rene M. Koenigs课题组发展了一种催化剂调控的双环[1.1.0]丁烷乃春转移反应，实现了由共同起始原料出发发散性地构建两类不同含氮分子骨架。其中，Rh(II)催化可高效获得α,α-双取代的非天然氨基酸衍生物。而可见光介导的光催化则诱导双环[1.1.0]丁烷骨架发生骨架重构，最终生成高度取代的吡咯产物。机理实验与DFT计算表明，这种发散性反应活性源于两种依赖催化剂的截然不同的乃春活化途径，以及铑桨轮型配合物对关键两性离子中间体的稳定化作用。此工作展示了催化剂调控的乃春活化如何引导高张力双环[1.1.0]丁烷的反应进程，建立了发散性张力释放胺化与骨架重构的普适性策略，有望为未来高张力分子骨架的催化剂调控转化提供借鉴与启发。

论文信息

Catalyst-Controlled Divergent Strain-Release Amination and Skeletal Remodeling of Bicyclo[1.1.0]Butanes.

Aksar Ali, Lennard Kloene, Justus Koedel, Yifan Guo, Minakshi Altia, Rene M. Koenigs*

Angew. Chem. Int. Ed.2026, https://doi.org/10.1002/anie.3256942.

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