两股DNA怎么像拉链一样咬合？20年前的猜想首次被拍下

你身体里每一个细胞核，都塞着一团被压缩到极致的DNA。如果把一个细胞核放大到篮球场那么大，里面的DNA大概只有一根头发丝那么粗——但它却装下了你全部的遗传信息。

这里有个让人挠头的问题：DNA分子带着同样的负电荷，同性相斥，它们凭什么能挤得那么近？

英国谢菲尔德大学和约克大学的研究人员最近拍到了一张关键照片：两条DNA双螺旋并排躺着，它们的沟槽像拉链的齿一样对齐。这项研究发表在《核酸研究》上，为20多年前提出的一个结构猜想提供了直接的图像证据。

先说说DNA长什么样

DNA是双螺旋，两条链互相缠绕。沿着螺旋表面，有一圈圈凹下去的沟槽，分为大沟和小沟。你可以把它想象成一根拧过的麻花，表面有深有浅的纹路。

20多年前，有科学家提出一个假说：两条DNA双螺旋可能像拉链一样，通过沟槽对齐的方式咬合在一起。但这个假说一直停留在理论层面，没人真正看到过。

为什么看不到？因为要看清两条DNA的沟槽是否对齐，需要极高的分辨率。仅仅看到两个分子挨在一起是不够的——它们可能只是碰巧靠得近，沟槽并没有对齐。

谢菲尔德大学生物物理学家Alice Pyne告诉ScienceAlert：“显微镜图像是静态拍摄的，这让我们获得了能够观察和测量每个分子上大沟和小沟的分辨率。”

研究团队使用高分辨率原子力显微镜，在液体环境中绘制了分子的表面。得到的图像分辨出了DNA上螺旋排列的大沟和小沟，并显示出紧密对齐的实例。

约克大学生物物理学家Agnes Noy告诉ScienceAlert：“两条DNA双链体拉链式结合的方式，在20多年前就被假设过。这些图像代表了这一想法真实存在的首次可视化。”

负电荷的DNA，靠什么粘在一起？

既然DNA带负电、互相排斥，那是什么力量让它们保持贴合？

答案是离子。

Pyne解释说：“离子帮助在两个分子之间形成盐桥，把它们固定在一起。”

在追踪单个原子的模拟中，带两个正电荷的离子连接了相邻的螺旋。当它们的小沟对齐时，形成了一些最强的接触——离子可以同时与两个分子在间隙处发生相互作用。

研究团队用镍离子获得了分辨单个沟槽的图像，因为镍离子能提供最佳的空间分辨率。更大范围的显微镜扫描还检查了镁离子和钙离子的配对情况，模拟则探索了它们对沟槽对齐的影响。

DNA的序列也影响了这些连接。

Pyne告诉ScienceAlert：“模拟显示，有一些特殊序列会优先形成这些桥接，把两个分子钉在一起，然后让它们能够‘拉链式’结合。”

使用镍离子时，特别稳定的接触与一个叫做GTAC的短DNA序列相关。在模拟中，镁和钙也能稳定对齐的配对，尽管不同离子类型之间的桥接网络有所不同。

Noy说：“此外，我们发现这种DNA拉链式结合取决于序列，因此基因组可以呈现出某些配对特别容易的热点区域。”

拉链拉上了，不代表找对了人

这里有一个容易被忽略的细节：显微镜揭示了多种配对排列方式。大多数排列与完全匹配的序列在整个相互作用区域对齐并不兼容。

换句话说，两个分子贴在一起，不一定意味着它们找到了匹配的伙伴。

研究人员提出，初始附着和延伸配对可能是不同的步骤。离子桥可以建立局部接触，而匹配的序列帮助维持对齐，让配对沿着螺旋延伸得更远。

这就像拉链的起始：先把拉链头对准、卡进去，然后才能一路拉上去。但卡进去的那一下，并不保证整条拉链的齿都完美匹配。

理解这种偏好，可能有助于解释匹配的DNA区域如何相互关联——这是基因重组中必要的一步。但这项研究提供的是一个分子层面的研究框架，而不是在细胞内演示整个过程的证据。

实验室里的DNA，和细胞里的DNA不是一回事

这些实验使用的是纯化的DNA，在受控的实验室条件下进行。

在细胞内部，蛋白质和其他分子也参与组织遗传物质，包括DNA缠绕在组蛋白上形成核小体结构。

Pyne告诉ScienceAlert：“这些实验向我们展示了单分子在实验室环境中的行为。”

她说，这些发现可以帮助研究人员理解核小体缠绕之外的DNA包装方式，包括带强负电的分子如何如此紧密地挤在一起。

Noy表示，研究这些发现与癌症之间可能存在的联系，需要进一步的探索。这项研究并没有确立这些相互作用会导致癌症，也没有绘制整个基因组中的配对热点图谱。识别定义这些热点的序列，并在基因组中定位它们，是下一步的工作。

目前，研究人员从20多年前的一个猜想出发，获得了对齐螺旋的详细图像，并辅以模拟揭示了离子如何将它们固定在一起。这给了他们一个具体的机制，可以在更复杂的细胞环境中进行检验。

从假说到图像，从图像到机制，这条路走了20多年。而真正的考验——这些拉链式结构在活细胞里到底扮演什么角色——才刚刚开始。