上海
肺癌是全球癌症相关死亡的首要原因，每年约造成180万人死亡。肺腺癌（LUAD）作为肺癌最常见的病理亚型，约占所有病例的40%，晚期患者5年生存率不足15%。代谢重编程是肿瘤恶性进展的核心标志，肿瘤细胞通过重塑葡萄糖、谷氨酰胺等核心营养物质的代谢通路，满足高速增殖的能量与物质需求。长链非编码RNA（long non-coding RNA, lncRNA）近年来被认为是连接营养信号与细胞代谢调控的关键分子，但其在肺腺癌能量代谢重编程中的作用与机制尚未完全阐明。
近日，浙江大学医学院附属邵逸夫医院/转化医学研究院刘鹏渊教授、妇产科医院/转化医学研究院陆燕教授、邵逸夫医院陈恩国教授、特聘研究员钱心怡团队合作在Advanced Science期刊在线发表题为GSLR Drives Lung Adenocarcinoma as a Critical Regulator of Energy Homeostasis Through Creatine Kinase B Activation的研究论文，该研究揭示了营养响应性lncRNA GSLR通过结合RNA解旋酶DHX9、促进肌酸激酶B（CKB）转录激活，进而维持线粒体能量稳态并驱动肺腺癌恶性进展的分子机制，为理解肿瘤代谢适应机制及开发肺腺癌代谢靶向治疗提供了新的理论依据和潜在靶点。
为筛选参与肺腺癌代谢调控的关键lncRNA，研究团队对葡萄糖或谷氨酰胺剥夺处理的肺腺癌细胞进行RNA测序，结合TCGA-LUAD数据集的肿瘤/癌旁差异表达分析与生存预后分析，鉴定出动态响应葡萄糖与谷氨酰胺水平的长链非编码 RNA，并将其命名为GSLR（Glucose/Glutamine Sensitive lncRNA）。临床样本分析显示，GSLR在肺腺癌组织中显著高表达，且高表达GSLR的患者总生存期更短，提示其具有作为预后标志物的潜在价值。
在转录调控层面，研究阐明了GSLR营养响应性的双重调控机制：营养限制一方面可通过降低GSLR基因位点的激活性组蛋白修饰H3K27ac、升高抑制性修饰H3K9me3，诱导染色质重塑并向转录抑制态转变；另一方面可削弱转录因子 CTCF 对 GSLR 启动子核心调控区的结合与转录激活作用，二者共同介导了 GSLR 表达的营养依赖特征。
为解析GSLR的下游分子机制，研究团队通过RNA pull-down联合质谱鉴定、RIP以及免疫荧光共定位等实验，发现GSLR可特异性结合RNA解旋酶DHX9，且葡萄糖剥夺会显著减弱二者的相互作用，说明该复合物的形成受细胞代谢状态的动态调控。进一步的结构域定位实验证实，GSLR的3'端区域（1316-2588 nt）与DHX9的C端OB-fold 结构域是介导二者特异性结合的关键结构基础。
通过整合多组转录组数据，研究团队发现肌酸激酶B（CKB）是GSLR-DHX9复合体共同调控的核心下游靶基因。机制研究显示，GSLR可将DHX9招募至CKB基因的启动子区，借助DHX9的解旋活性清除CKB基因位点的R-loop异常累积，解除R-loop对转录过程的阻碍，从而上调CKB表达。
功能研究进一步表明，GSLR/DHX9/CKB 调控轴是维持肺腺癌细胞能量稳态的重要分子通路。该调控轴可通过维持细胞内ATP稳态、稳定线粒体膜电位、缓解线粒体钙超载与活性氧（ROS）累积，进而阻断内源性凋亡通路，最终促进肿瘤细胞存活、增值和恶性进展。体内外功能实验进一步验证了该调控轴在肺腺癌发生发展中的重要作用。
综上，该研究建立了一条从营养感知、表观遗传调控、lncRNA-蛋白相互作用、R-loop稳态调控，到肌酸激酶介导的能量稳态维持的完整分子链路，揭示了肺腺癌细胞适应营养和能量压力的新机制，也进一步拓展了对lncRNA参与肿瘤代谢重编程机制的认识。GSLR-DHX9-CKB轴有望成为肺腺癌代谢干预和治疗研究的新切入点。
浙江大学医学院附属邵逸夫医院/转化医学研究院刘鹏渊教授、医学院附属妇产科医院/转化医学院研究院陆燕教授、医学院附属邵逸夫医院陈恩国教授、以及特聘研究员钱心怡为该论文的共同通讯作者；浙江大学医学院附属邵逸夫医院特聘研究员钱心怡、特聘研究员杨举泽、博士研究生任珈仪为该论文的共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77950
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