上海
AR靶向治疗是晚期前列腺癌的重要治疗手段，但耐药仍是主要临床挑战。部分肿瘤细胞可通过谱系可塑性摆脱AR依赖，其中双阴性前列腺癌（DNPC）同时缺乏AR和神经内分泌标志物，侵袭性强、预后差，治疗选择有限。驱动这一表型转变及其伴随微环境变化的分子机制仍不清楚。既往研究提示BMP信号在前列腺癌中作用复杂，可能受肿瘤进展阶段及环境影响；但BMP信号失活如何与AR非依赖连接，尚缺乏明确机制。
近日，浙江大学生命科学研究院苏文静团队、上海长海医院精准医学中心李晶团队和浙江大学医学院附属邵逸夫医院李恭会团队合作，在PNAS在线发表题为Follistatindrives AR-independent prostate cancer through BMP signaling inactivation andmicroenvironmentalremodeling的研究论文。该研究发现分泌蛋白FST通过抑制AR-BMP正反馈，重塑免疫微环境，推动耐药和转移的发生；团队还开发了可中和FST的FST-Trap，在临床前模型中验证了其逆转耐药、抑制转移和增强免疫治疗的效果。
该研究结合临床队列数据分析、患者样本检测及单细胞转录组分析，发现DNPC中BMP通路活性降低，而其拮抗蛋白卵泡抑素（FST）表达升高。在相关患者队列中，血清FST水平与PSA呈负相关；在恩扎卢胺治疗亚组中，较高的肿瘤FST mRNA水平与较短的总生存期相关。机制研究表明，FST通过结合并拮抗BMP11，破坏AR与BMP信号之间的正反馈调控，降低AR及其靶基因表达，促进恩扎卢胺耐药。同时，FST介导的BMP信号抑制伴随SOX9上调，后者参与肿瘤细胞的干性维持。除影响肿瘤细胞自身状态外，FST还可促进破骨细胞分化和骨吸收，并降低CD8⁺ T细胞增殖及IFN-γ产生，参与骨转移微环境重塑和免疫逃逸。
在此基础上，研究团队构建了中和FST的融合蛋白FST-Trap。体外实验显示，FST-Trap可恢复FST过表达细胞对恩扎卢胺的敏感性。动物实验进一步表明，FST-Trap可增强去势联合恩扎卢胺治疗的抑瘤效果，并减少实验性骨转移。其与抗PD-1抗体联用的抑瘤效果优于任一单药，且伴随肿瘤内CD8⁺ T细胞浸润增加。
综上，本研究揭示了在抗AR治疗过程中，FST发生上调及肿瘤细胞逐渐丢失AR-BMP正反馈的过程，FST促进AR非依赖与谱系可塑性的产生的同时，还参与了转移微环境的重塑。该研究拓展了对AR非依赖性前列腺癌的认识，也为血清FST作为AR非依赖性前列腺癌候选生物标志物及靶向FST的临床转化提供了新方向。
浙江大学生命科学研究院苏文静教授、上海长海医院精准医学中心李晶教授以及浙江大学医学院附属邵逸夫医院泌尿外科李恭会教授为本文共同通讯作者。浙江大学医学院附属邵逸夫医院施潇娴博士、浙江大学生命科学研究院范祖延博士和上海长海医院泌尿外科瞿旻副教授为共同第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1073/pnas.2603564123
制版人：十一
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