上海
三阴性乳腺癌（TNBC）因缺乏雌激素受体、孕激素受体及HER2表达，可供选择的精准治疗靶点相对有限。与此同时，TNBC具有显著的分子异质性、较强的侵袭转移能力以及较高的早期复发风险。尽管免疫检查点抑制剂和抗体偶联药物等治疗策略不断发展，但如何进一步实现肿瘤精准靶向、可控杀伤与抗肿瘤免疫激活的协同统一，仍然是TNBC治疗中的重要课题。
近日，天津大学常津、康君团队在Advanced Science期刊上发表题为SonogeneticsNanomedicine Activates thecGAS-STING Pathway for Immunotherapy of Triple-Negative Breast Cancer的研究论文。该研究构建了一种HER3靶向声遗传学-免疫调控纳米平台HSMIN-LNP，通过超声介导的Ca2+信号激活cGAS-STING通路，实现三阴性乳腺癌的协同免疫治疗。
研究团队首先利用AI从头设计了HER3靶向抑制性微型蛋白HTIM，并将其修饰于脂质纳米颗粒表面，同时递送机械敏感离子通道TRPV4质粒和NFAT响应型IL-15表达元件。HTIM可直接抑制HER3及其下游PI3K/AKT/mTOR信号，从而削弱TNBC细胞迁移能力；在低强度脉冲超声刺激下，TRPV4介导大量Ca2+内流，一方面经Ca2+/NFAT通路诱导局部IL-15表达，另一方面引发ROS积累、线粒体损伤及肿瘤细胞凋亡。
进一步机制研究发现，超声诱导的Ca2+过载及线粒体损伤能够激活cGAS-STING先天免疫通路及其下游炎症和干扰素信号，从而把“机械刺激—肿瘤细胞死亡”进一步转化为免疫激活信号。动物实验显示，HSMIN-LNP联合超声可显著抑制4T1肿瘤生长，并促进树突状细胞成熟、NK细胞及CD8+ T细胞应答，同时增加记忆性CD8+ T细胞形成。
综上所述，该研究构建了HER3靶向声遗传纳米平台HSMIN-LNP，通过超声触发TRPV4介导的钙过载、线粒体损伤及IL-15表达，进一步激活cGAS-STING通路并增强抗肿瘤免疫反应，从而实现对三阴性乳腺癌的协同治疗，为其精准免疫治疗提供了新的研究思路。
天津大学生命科学学院常津教授、康君副教授和祝诚副教授为该论文的共同通讯作者。天津大学硕士研究生宋君雅为本文的第一作者。
原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77817
制版人：十一
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