Cell Death Differ | SMC1A/YBX1/HMGA2轴调控人精原干细胞的命运决定与男性生育力的新机制

精子发生是一个高度有序的连续过程，而位于其起点的精原干细胞（spermatogonial stem cells, SSCs）既通过自我更新维持干细胞库的稳定，又源源不断地分化为各级生殖细胞，二者之间的动态平衡是男性生育力的根本保障【1-2】。近年来，生长因子、转录因子及表观遗传调控因子在精原干细胞稳态维持中的作用相继被揭示，但相关认识主要来自小鼠模型，且已有研究提示人与小鼠的精子发生调控机制存在显著差异。更重要的是，非梗阻性无精子症（non-obstructive azoospermia, NOA）等男性不育疾病的分子病因迄今仍远未阐明。因此，解析调控人精原干细胞命运决定的关键分子与信号网络，既是悬而未决的基础问题，也具有重要的临床转化价值。

近日，来自海南医科大学的何祖平教授团队在Cell Death & Differentiation期刊上发表了题为SMC1A is required for fate determinations of human spermatogonial stem cells and male fertility by interacting with YBX1 and stabilizing HMGA2 mRNA via an m5C modification的研究文章。该研究发现染色体结构维持蛋白 SMC1A 通过与 RNA 结合蛋白 YBX1 互作，以 m5C 修饰依赖的方式稳定 HMGA2 mRNA，进而促进 G1/S 期转换、维持人精原干细胞生物自我更新并抑制其凋亡；SMC1A 功能障碍可导致精子发生障碍与男性不育。

该团队首先通过单细胞转录组学发现，SMC1A 在 精原干细胞与分化中的精原细胞中高表达，免疫组化显示其蛋白主要定位于生精小管基膜侧的精原细胞。在人精原干细胞中敲低 SMC1A 后，细胞增殖与 DNA 合成受抑，其凋亡增加，并伴随 G1/S 期阻滞。体内实验显示，将 Smc1a 沉默的小鼠精原干细胞移植入无内源生殖细胞的受体小鼠后，移植细胞定植与自我更新严重受损；Smc1a-cKO 雄性小鼠产仔数显著减少，生精小管出现广泛生殖细胞缺失，附睾精子浓度、活力与形态均明显异常。

机制上，经免疫沉淀-质谱联用（IP-MS）、Co-IP 与 GST pull-down 等实验发现并鉴定，YBX1 是 SMC1A 的相互作用蛋白；SMC1A 敲低并不改变 YBX1 的表达或定位，提示二者通过协同调控下游靶基因发挥作用。转录组分析显示：HMGA2 是二者共同的下游效应分子：SMC1A/YBX1 复合物可增强HMGA2 mRNA 稳定性，过表达 HMGA2 则能拯救SMC1A 缺陷所致的增殖抑制与凋亡增加。进一步研究表明，NSUN2 催化 HMGA2 mRNA 的 m5C 修饰，YBX1 作为 m5C 的“阅读器”识别并稳定带有该修饰的转录本，敲低 NSUN2 或突变 m5C 位点均使HMGA2 mRNA 半衰期显著缩短。由此提出“SMC1A–YBX1–HMGA2”蛋白-蛋白-RNA 调控轴，将 m5C 修饰与人 精原干细胞的命运决定联系起来。

为探究临床疾病相关性，该团队对 2028 例 NOA 患者进行全外显子组测序（WES），鉴定出两个有害 SMC1A 变异与一个有害 HMGA2 变异；与精子发生正常的梗阻性无精子症（OA）患者相比，NOA 患者,尤其是精原细胞与精母细胞成熟停滞亚型，睾丸组织中SMC1A与 HMGA2 表达显著降低。这些结果将 SMC1A/HMGA2 的变异与表达异常同男性不育直接关联，提示二者可作为 NOA 的潜在诊断标志物与治疗靶点。

综上所述，这项工作揭示了黏连蛋白复合体核心组分 SMC1A 经 YBX1–HMGA2 通路以 m5C 依赖方式精密控制人精原干细胞的自我更新与凋亡，将 m5C 修饰与 SMC1A 功能及人类精子发生联系起来。鉴于当前 NOA 患者缺乏有效的分子分型与靶向干预手段，该研究为男性不育的精准诊断与治疗提供了新的理论依据与靶点。

原文链接：https://doi.org/10.1038/s41418-026-01872-w

制版人：十一

参考文献

1.Wang, M., Liu, X., Chang, G., Chen, Y., An, G., Yan, L. et al. Single-Cell RNA Sequencing Analysis Reveals Sequential Cell Fate Transition during Human Spermatogenesis.Cell Stem Cell.2018; 23: 599-614 e594.

2. Guo, J., Grow, E.J., Mlcochova, H., Maher, G.J., Lindskog, C., Nie, X. et al. The adult human testis transcriptional cell atlas.Cell Res.2018; 28: 1141-1157.

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（*排名不分先后）

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