晚期肺鳞癌治疗演变：一部从不死不休到精雕细琢的兵法史

郑医生（浙一肿瘤）

《司马法》曰："国虽大，好战必亡；天下虽安，忘战必危。"

肿瘤治疗，亦是一场持续不断的战争。三十年来，肺鳞癌的战法已经换了好几轮——但它不是简单的新替旧，而是每一代都站在上一代的肩膀上，解决了前一代解决不了的问题，又留下自己的难题，交给下一代去破。

这是一场连续的演化，不是五次独立的革命。

化疗，是一切的起点。

三十年前，我们对付肺鳞癌的手段只有一种——含铂双药。顺铂卡铂为帅，吉西他滨紫杉醇为佐，毒药灌下去，细胞死一片。癌细胞分裂快，先死；正常细胞分裂也快的，跟着遭殃。

这是最朴素的战法——"力战"。

结果呢？一线客观缓解率20%~35%，中位生存期8~10个月[1]。二线更难堪，多西他赛有效率不到10%，中位生存期半年有余[2]。

《孙子》讲："攻城之法，为不得已……杀士三分之一而城不拔者，此攻之灾也。"化疗就是典型的攻城——敌人死了不少，自己的兵也折损大半，而且这城还不一定能拔下来。

但更让人沮丧的，还在后头。

就在化疗走到瓶颈的时候，靶向治疗异军突起。EGFR突变被发现了，ALK融合被找到了，TKI一代接一代，腺癌患者的生存期一路从一年涨到三年、五年。

这叫"点穴"——找到对方的主帅，一击毙命。

但肺鳞癌患者站在旁边，发现这一切跟自己没关系。EGFR突变不到5%，ALK不到1%，ROS1、RET都是个位数比例[3]。腺癌是"主将制"，干掉一个就够了；鳞癌是"合议制"，一堆基因各管一摊，TP53、CDKN2A、PIK3CA、SOX2……谁也不是绝对的老大[3]。

点穴的手法再精妙，遇到没有死穴的对手，也只能望洋兴叹。

于是鳞癌的治疗陷入了一个尴尬的局面：别人都在玩精准了，它还在那里扔毒药。化疗的天花板破不了，靶向的门又进不去。

好在，免疫治疗来了。

免疫治疗走的是另一条路——不是直接杀癌细胞，而是把人体自身的免疫系统唤醒，让它自己去打。

兵法里这叫"攻心"。

为什么免疫对鳞癌有效？因为鳞癌突变多、新抗原多，免疫系统其实"看得见"敌人，只是被PD-1/PD-L1这道"免战牌"给挡住了。PD-1抑制剂一上，相当于把免战牌摘了，守军一看——哦，原来敌人在这儿！打！

KEYNOTE-024，PD-L1高表达患者，帕博利珠单抗单药对上化疗，中位生存期16.2个月 vs 10.4个月，死亡风险降了四成[4]。

16个月，比化疗时代提了半年。这是肺鳞癌治疗史上第一次真正的突破。

但问题跟着就来了：不是每个人都有反应。PD-L1高表达的才三成，低表达或者阴性的人，单药几乎没用。而且就算是高表达，也有一半人没效果——就像有些守将，你喊破喉咙他也不醒。

怎么办？那就免疫+化疗双管齐下。你醒不醒没关系，外面还有攻城的部队，两面夹击。

KEYNOTE-407，免疫+化疗对上单纯化疗，中位生存期15.9 vs 11.3个月，死亡风险降了36%[5]。一线OS第一次突破15个月。

这其实是第一代和第三代的结合——攻城的继续攻，攻心的继续攻，两下合力。不是替代关系，是叠加关系。

但叠加的代价是毒性也叠加了。化疗的副作用一样没少，免疫相关不良反应也来了。而且PD-L1阴性的患者，获益依然有限。

进化还在继续。依沃西的出现，把免疫治疗又往前推了一步。它是PD-1/VEGF双抗，同时堵两个口子——一边摘免战牌，一边断敌人的粮道（抑制血管生成）。

HARMONi-2研究，依沃西加化疗对上帕博利珠单抗加化疗，中位总生存期30.8 vs 22.6个月，HR 0.73[6]。

30.8个月。两年半。这是肺鳞癌一线治疗的历史最高。

你看，这不是凭空跳出来的——它还是免疫+化疗这个框架，但把免疫从单抗升级成了双抗，机制上多了一层协同。这是第三代战法内部的迭代，而不是什么全新的东西。

但第三代也有它跨不过去的坎。化疗该打的还是得打，骨髓抑制、消化道反应、脱发一样少不了。一线虽然能活到30个月，大部分患者最终还是会进展。进展之后呢？二线还是那些老东西。

下一个突破口在哪里？

ADC的出现，回答了这个问题。

抗体偶联药物，本质上是"化疗+靶向"的结合体——用抗体做导航，把化疗药精准送到癌细胞门口。

这很像兵法里的"木马计"——把士兵藏在木马里，混进城去，从内部发难。

这不是凭空冒出来的第四代，而是前几代经验的结晶：

它继承了化疗的杀伤力（payload就是高活性化疗药）

它借鉴了靶向的精准思路（抗体就是导航）

它还利用了肿瘤细胞表面抗原的差异性（TROP2就是那道城门）

为什么TROP2跟鳞癌特别有缘？因为TROP2在鳞癌里表达极高——85%~95%的患者都有，而且又多又均匀[7]。相当于每个癌细胞门口都插着一面TROP2的旗子，ADC一找一个准。

这就弥补了鳞癌没有驱动基因的短板——你没有"主帅"没关系，你有"旗号"也行。只要能识别你是敌人，就能把毒药送进去。

二线是ADC的第一个阵地。SG的EVOKE-01，对上多西他赛，中位生存期13.7 vs 8.8个月，鳞癌亚组死亡风险降了38%，有效率32% vs 12%[8]。

这是实打实的进步。二线从8个月提到13.7个月，接近半年的增益。

但ADC不是一个单一的物种，它内部也在进化。SG先做出来了，证明这条路走得通，但它的"木马"造得还不够精巧——沿途漏药、副作用大，治疗指数不够高。

所以当SG冲到一线的时候，摔了。EVOKE-03研究，SG加免疫对上免疫单药，PFS改善不够显著，OS甚至走平了[10]。不是方向错了，是工具还不够好。

紧接着，芦康沙的OptiTROP-Lung05就证明了——工具做得够好，效果是惊人的。

芦康沙加帕博利珠单抗对上帕博利珠单抗单药，PFS HR 0.35，疾病进展风险降了65%，有效率70% vs 42%[11]。

0.35的HR是什么概念？免疫加化疗一般是0.6~0.7，它直接打到了0.35。

同样是TROP2 ADC，差距为什么这么大？答案藏在分子里——payload的potency不同，连接子的稳定性不同，DAR不同。就像同样是木马，有的造得粗糙，半路上就散架了；有的造得精密，悄无声息就进城了。

Dato-DXd又走了另一条优化路线——疗效数值上没SG那么猛，但安全性好很多，三级以上副作用才22%[9]。它在一线鳞癌的TROPION-Lung07研究中，直接对上了免疫+化疗，PFS HR 0.75，而且化疗相关副作用明显更少[12]。

如果总生存期最终阳性——那意味着什么？意味着肺鳞癌的一线治疗，可以不用化疗了。免疫+ADC替代免疫+化疗，疗效更好，毒性更低。

你看，这就是演化的逻辑：化疗是1.0，靶向是2.0（但鳞癌用不上），免疫是3.0，免疫+化疗是3.5，双抗+化疗是3.8，ADC是4.0，ADC+免疫是4.5……

不是一代推翻一代，是一代站在一代的肩上，不断叠加、不断优化、不断逼近那个最优解。

那之后呢？5.0、6.0会是什么样？

双抗ADC——一个抗体识别两个靶点，癌细胞更难躲。

ADC + 更复杂的免疫联合——不只是PD-1，还有CTLA-4、LAG-3、TIGIT……

ADC推进到更早的线序——局晚期维持、新辅助、辅助。

耐药之后怎么办——payload换类型、靶点换组合、机制换思路。

每一个问题，都是下一个时代的起点。

《孙子兵法》说："战胜不复，而应形于无穷。" 打胜仗的方法不会重复，要根据敌情变化不断调整。肺鳞癌治疗三十年的演化，就是这句话最好的注脚。

从化疗到靶向到免疫到ADC，没有哪一种手段是"终极武器"，也没有哪一个时代是凭空出现的。它们是一条连续的河流——上游的水流，孕育着下游的波涛。

三十年前，晚期肺鳞癌的中位生存期不到一年。

今天，最好的方案能活到两年半以上。

明天呢？

不知道。但可以确定的是：

演化还在继续，而且越来越快。

参考文献：

[1] Schiller JH, et al. N Engl J Med. 2002;346(2):92-98.

[2] Shepherd FA, et al. N Engl J Med. 2005;353(2):123-132.

[3] TCGA. Nature. 2012;489(7417):519-525.

[4] Reck M, et al. N Engl J Med. 2016;375(19):1823-1833.

[5] Paz-Ares L, et al. N Engl J Med. 2018;379(21):2040-2051.

[6] HARMONi-2: Ivonescimab + chemo vs pembro + chemo, 1L sqNSCLC. WCLC 2026.

[7] Oh DY, et al. Lancet Oncol. 2022;23(7):e319-e330.

[8] Horn L, et al. J Clin Oncol. 2025;43(11):988-998.

[9] Forde PM, et al. J Clin Oncol. 2024;42(17):1817-1829.

[10] EVOKE-03/KEYNOTE-D46: SG + pembro vs pembro, 1L PD-L1≥50% NSCLC. WCLC 2026.

[11] Lu S, et al. OptiTROP-Lung05. Lancet. 2026.

[12] TROPION-Lung07: Dato-DXd + pembro vs pembro + chemo, 1L sqNSCLC. WCLC 2026.