Nature系列期刊9篇连发！PsychAD联盟构建迄今最大规模人脑疾病单细胞图谱，涵盖1,494个人脑样本、超630万细胞核

人脑是一个高度复杂的器官，由数十亿功能多样的细胞组成。在致病胁迫下，细胞和分子反应往往复杂且受环境影响，因此理解它们在疾病中的功能障碍具有挑战性。如阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症等神经与精神疾病，因致病机制复杂、个体差异极大，长期以来便是神经科学领域的研究难点。传统bulk测序难以捕捉细胞层面的特异性病变，小规模单细胞研究也无法厘清多种脑病的共性与独有发病规律。

近日，由西奈山医学院牵头的PsychAD国际联盟取得突破性成果，在Nature系列期刊发表9项重磅研究，系统解析了阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症等脑部疾病的分子机制、遗传调控规律及衰老特征，为脑病靶向治疗、精准医学研发提供了核心数据资源。其中，核心研究依托超大样本、超高分辨率单细胞测序技术，基于1494名人类供体、超630万个细胞核，构建了迄今最大规模的人脑疾病单细胞图谱。

PsychAD联盟成立于2019年，由美国国家衰老研究所（NIA）资助，汇聚了全球多国科研力量，专注解析神经退行、精神疾病和认知衰退等疾病中共享与疾病特异性分子变化。此次PsychAD联盟成果包括3篇Nature、3篇Nature Communications以及Nature Medicine、Nature Genetics、Scientific Data各1篇研究文章。据悉，这一系列研究是目前单细胞基因组技术在人脑疾病研究中规模最大、最全面的应用成果之一，彻底打破了以往脑病单细胞研究样本量小、病种单一、缺乏系统性对比的局限。

西奈山医学院转化精神病学教授、PsychAD联盟首席研究员Panos Roussos表示：“此前，单细胞技术在精神病学中的应用规模相对较小，或只聚焦于单一疾病。该研究首次以如此大规模系统剖析不同脑病之间的分子机制重叠与差异，绘制多种脑病的遗传与细胞架构，为新的治疗靶点和下一代疗法搭建了路径。”

西奈山伊坎医学院院长Eric J. Nestler评价称，这一系列研究整合了数千个人脑样本、数百万单细胞数据，是现代神经科学的里程碑式成果，展示了大规模协作如何深化对脑疾病生物机制的理解，并为更广泛科学界创造宝贵资源。

1.构建跨病种人脑单细胞全景图谱

此次系列成果的核心是发表在Nature上题为“Single-cell atlas of transcriptomic vulnerability across brain disorders”的文章。研究团队利用来自1,494名人类供体样本及超630万细胞核，构建人类背外侧前额叶皮层人群规模单细胞图谱，该脑区对决策、计划和工作记忆等高级认知功能至关重要。研究覆盖阿尔茨海默病、帕金森病、精神分裂症等8种复杂脑部疾病，并涵盖神经元、胶质细胞、免疫细胞、血管细胞等核心细胞类型；精准识别出不同脑病共有及疾病特异性的分子程序，同时界定了与疾病进展、精神症状密切相关的细胞演化轨迹。

研究证实个体差异显著影响基因表达，多种脑部疾病共享mRNA加工、蛋白定位相关的转录特征，而阿尔茨海默病、弥漫性路易小体病、血管性痴呆和帕金森病之间具备更高的遗传与转录组相似性。阿尔茨海默病的转录组改变不同于正常衰老，病情较重患者神经元占比下降，免疫及血管细胞增多；该疾病常伴的神经精神症状与深层兴奋性神经元增多相关；疾病进展轨迹分析还证明不同细胞在阿尔茨海默病早、晚期具有差异化应答。

文章第一作者兼共同通讯作者、西奈山伊坎医学院Donghoon Lee博士指出，多病种、大样本的单细胞分析证实，不同神经、精神疾病既存在高度重合的致病分子通路，又具备独一无二的细胞特征，这一发现完美解释了各类脑病临床症状相似却发病机制各异的核心问题。

该图谱建立了迄今人脑疾病研究中最大的单细胞数据集之一，可为全球科研人员解析脑病细胞分子致病机制、筛选治疗靶点提供基础资源。

图：研究概述

2.解码遗传调控机制，关联遗传风险与脑细胞类型

为破解遗传变异如何影响脑功能、诱发脑病的核心问题，团队配套开展两项互补研究，从细胞层面揭示脑病的遗传架构。

在另一篇题为“Single-nucleus transcriptome-wide association study of human brain disorders”的Nature文章中，研究团队利用PsychAD单细胞核数据集，首次将脑病遗传风险与特定脑细胞类型、基因及生物通路精准关联。研究采用多祖先PsychAD队列背外侧前额叶皮层单核表达数据，建立了主要脑细胞类型的遗传调控表达插补模型；检测出传统脑组织bulk分析无法识别的大量基因-疾病关联，并把遗传风险信号定位到到神经元、胶质和免疫细胞等特定亚群。

“过往大规模遗传研究已识别出数千个脑疾病风险变异，但始终无法明确这些变异如何影响疾病。”文章共同通讯作者、西奈山伊坎医学院Georgios Voloudakis博士表示，“通过整合单细胞核数据与人类遗传学数据，我们可以将广泛的遗传风险转化为特定基因活性变化，帮助识别可能成为未来治疗靶点的细胞类型、基因和生物通路。”

图：研究概要

同时，在一篇发表于Nature Genetics的题为“Single-nucleus atlas of cell-type specific genetic regulation in the human brain”研究，绘制出人类前额叶皮层细胞类型特异性遗传调控全景图谱，涵盖1,384名供体和560万个细胞核。研究共鉴定出14,258个受遗传调控的基因，其中981个具有类别水平细胞类型特异性调控效应，857个具有亚类水平特异性效应；共定位分析发现了阿尔茨海默病、精神分裂症等疾病中此前批量分析无法检出的新细胞类型特异性基因；同时识别出2,073个沿发育轨迹动态变化的调控基因和1,655个反式调控基因。该图谱揭示了人脑细胞类型特异性的遗传调控结构，为理解神经精神和神经退行性疾病的遗传机制及发现新治疗靶点提供了重要资源。

“基因调控具有高度细胞类型特异性。”文章第一作者、西奈山伊坎医学Biao Zeng博士表示，“通过在单细胞分辨率下绘制调控变异，我们创建了一个资源，有助于解释遗传差异如何影响脑功能和疾病风险。”

图: 细胞类型层面基因表达的遗传调控

3.推动阿尔茨海默病精准医疗，破解个体发病差异难题

此外，多篇论文还推进了对阿尔茨海默病个体差异的理解，为未来精准医学策略提供线索。

在一篇发表于Nature Medicine、题为“AI-based characterization of Alzheimer’s disease phenotypes from population-scale single-cell data”的文章中，研究团队自主研发了AI分析框架PASCode，用于识别与阿尔茨海默病病理、认知下降、韧性及神经精神症状相关的细胞状态。通过分析超600万个细胞核，精准识别出与抑郁、认知损伤等疾病临床重要特征相关的细胞群体和分子通路，为疾病分层诊疗提供核心依据。

另一篇Nature Communications论文“Personalized single-cell transcriptomics reveals molecular diversity in Alzheimer’s disease”中，研究团队对群体规模的单核RNA测序数据进行了个性化功能基因组学分析，跨队列验证了涵盖1,900多个大脑的多个队列，在单细胞分辨率下构建患者特异性分子网络。研究系统揭示了阿尔茨海默病患者之间显著的生物学多样性，并识别出与神经退行相关的患者特异性分子通路。

图：脑疾病表型的个性化功能基因组图谱与分析

“阿尔茨海默病研究的核心挑战之一是，临床诊断相似的患者可能具有非常不同的底层生物学。”Roussos说道，“这些研究不再只关注平均疾病特征，而是开始在个体患者层面定义阿尔茨海默病的分子多样性，为未来生物标志物发现和精准治疗奠定基础。”

4.绘制全生命周期脑衰老图谱，揭秘大脑衰老与疾病易感规律

第三篇题为“Lifespan single-cell transcriptomic atlas of the human prefrontal cortex”的Nature文章中，研究团队基于284名从婴儿期至97岁神经典型供体，分析超130万个脑细胞，构建了首个覆盖人类全生命周期的背外侧前额叶皮层人群规模单细胞转录组图谱，刷新了人类对大脑发育与衰老的认知。

研究发现，人类大脑在一生中经历三个不同的分子发育阶段：早期发育期快速细胞重塑阶段、成年中期相对稳定阶段、约60岁开始以胶质细胞驱动的分子剧变阶段。同时，发现24岁是大脑细胞组成的关键稳定拐点，此后大脑细胞组成基本稳定。

更重要的是，研究揭示大脑昼夜节律生物学随年龄发生显著变化。青壮年时期，神经元表现出由核心昼夜节律时钟基因严格协调的24小时节律；60岁以后，这些神经元节律基本消失，而大脑免疫细胞获得与细胞应激和炎症相关的新节律活动。这意味着大脑衰老并非简单的功能衰退，而是核心时序调控机制的全面重构。

此外，该图谱还识别出大脑可能更易患病的时期。精神分裂症、双相障碍相关基因在发育早期高度激活，远早于临床症状出现；阿尔茨海默病相关基因则主要在衰老胶质细胞中表达，提示老年期免疫重编程是神经退行性病变的重要诱因。

图：人类DLPFC全生命周期的单核转录组图谱

5.两大计算工具，破解超大单细胞数据分析难题

数百万级别的超大样本单细胞数据集，对数据分析的准确性、效率提出极高挑战。为适配人群规模单细胞研究需求，PsychAD团队自主研发两款全新分析框架，均发表于Nature Communications。

其中，dreamlet框架专为超大样本单细胞差异分析设计，可高效、精准完成数百万细胞、数千受试者数据集的差异表达分析，解决了传统算法处理超大尺度数据时效率低、误差大的问题。

crumblr框架提供可扩展框架，用于分析疾病相关的细胞组成变化，可精准校正队列差异与复杂生物学关联，高精度捕捉疾病引发的细胞组分改变，为脑病机制研究提供高效的计算工具支撑。两款工具的开源落地，为全球大规模衰老、神经疾病、精神疾病单细胞研究提供了标准化分析方案。

6.数据开源共享，推动全球协作

PsychAD联盟的核心使命之一是创建公开可用的科学资源。此次同步发表于Scientific Data的论文，详细公布了联盟基于1400余例人脑样本构建的标准化单细胞图谱资源，包含队列设计、元数据协调、质控体系及标准化分析流程。所有数据集与分析工具全部开源开放，助力全球科研人员加速衰老、神经退行性疾病、精神疾病及人脑基础生物学研究。

在后续规划中，PsychAD联盟将持续整合全球单细胞数据集，计划将样本规模拓展至10000例，进一步完善人脑疾病遗传与分子架构解析。同时，西奈山团队已依托自动化药物筛选平台，基于此次发现的核心病变分子靶点，每周筛选超1000种候选药物，全力推动基础研究成果向临床靶向疗法转化。

参考文献：

https://medicalxpress.com/news/2026-09-large-scale-world-comprehensive-cell.html

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