Adv Sci | 毕恩广团队揭示FOXP1敲低增强Th9 CAR-T细胞功能、克服肿瘤抗原逃逸的新策略

嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法通过识别肿瘤细胞表面的特定抗原，实现定向杀伤【1, 2】。然而，肿瘤细胞可通过降低或丢失靶抗原逃避免疫攻击，形成抗原缺失变异体（antigen-loss variants，ALVs），成为治疗抵抗和肿瘤复发的重要原因【3】。与此同时，CAR-T细胞在持续抗原刺激和免疫抑制性微环境中容易发生功能耗竭，进一步限制治疗效果【4, 5】。因此，如何在增强CAR-T细胞持久性与杀伤能力的同时，调动宿主免疫系统清除抗原缺失肿瘤细胞，是突破实体瘤CAR-T治疗瓶颈的重要问题。

近日，南方医科大学毕恩广教授和珠江医院徐啊白教授研究团队在Advanced Science发表题为FOXP1 Knockdown Reprograms Th9 CAR-T Cells toOvercome Antigen Escape的研究论文。研究发现，敲低转录因子FOXP1能够重塑Th9 CAR-T细胞的分化与效应程序，增强其抗肿瘤活性，并通过激发宿主免疫应答，改善对抗原缺失肿瘤的控制。

毕恩广教授团队长期致力于IL-9分泌型辅助性T细胞（Th9）的分化调控及抗肿瘤功能研究。前期工作发现，FOXP1抑制Th9细胞分化及其抗肿瘤功能【6】，而Th9极化的CAR-T细胞具有良好的持久性与抗肿瘤潜能【7】。在此基础上，研究团队进一步探索：靶向FOXP1能否增强Th9 CAR-T细胞功能，并克服肿瘤抗原逃逸？

通过整合单细胞转录组分析、基因干预及动物实验，研究团队发现，敲低FOXP1可促进Th9 CAR-T细胞分化，增强IL-9分泌与肿瘤杀伤能力，减少耗竭相关表型，并改善体内持续性和肿瘤控制效果。机制研究表明，FOXP1直接结合Il9、Spi1、Runx1以及Tnf、Gzmb等基因的调控区域，抑制Th9分化与效应相关转录程序。敲低FOXP1可解除这一转录抑制，使Th9 CAR-T细胞获得更强的效应功能，并维持较低的耗竭状态。

更为重要的是，这一策略的作用并不限于增强CAR-T细胞自身的杀伤能力。在同时包含靶抗原阳性和阴性肿瘤细胞的小鼠模型中，FOXP1敲低的Th9 CAR-T细胞促进了肿瘤引流淋巴结中树突状细胞的积聚及内源性CD8⁺ T细胞的扩增，增强了对抗原缺失肿瘤细胞的控制，并延长荷瘤小鼠生存期。这些结果表明，通过调动宿主抗肿瘤免疫，工程化Th9 CAR-T细胞能够将治疗效应拓展至缺失CAR靶抗原的肿瘤细胞。

该研究揭示了FOXP1对Th9 CAR-T细胞功能的重要调控作用，提出通过“增强细胞自身功能—激发宿主免疫应答”协同应对抗原逃逸的策略，为优化实体瘤CAR-T细胞治疗提供了新的机制依据与工程化思路。

南方医科大学毕恩广教授、珠江医院徐啊白教授和赵文丽博士以及南方医院李晖教授为共同通讯作者。

原文链接：https://doi.org/10.1002/advs.77564

制版人：十一

参考文献

1.Maude, S.L. et al. Chimeric antigen receptor T cells for sustained remissions in leukemia.N Engl J Med371, 1507-1517 (2014).

2.Weber, E.W., Maus, M.V. & Mackall, C.L. The Emerging Landscape of Immune Cell Therapies.Cell181, 46-62 (2020).

3.Zhai, Y. et al. Trogocytosis of CAR molecule regulates CAR-T cell dysfunction and tumor antigen escape.Signal Transduct Target Ther8, 457 (2023).

4.Zarour, H.M. Reversing T-cell Dysfunction and Exhaustion in Cancer.Clin Cancer Res22, 1856-1864 (2016).

5.Chow, A., Perica, K., Klebanoff, C.A. & Wolchok, J.D. Clinical implications of T cell exhaustion for cancer immunotherapy.Nat Rev Clin Oncol19, 775-790 (2022).

6.Bi, E. et al. Foxo1 and Foxp1 play opposing roles in regulating the differentiation and antitumor activity of T(H)9 cells programmed by IL-7.Sci Signal10 (2017).

7.Liu, L. et al. Enhanced CAR-T activity against established tumors by polarizing human T cells to secrete interleukin-9.Nat Commun11, 5902 (2020).

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（*排名不分先后）

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