张冬欣：新分子浪潮下，药石如何跨越从研发到产业化的距离

旧梦 | 撰文

近两年，减重药让“多肽”这个原本有些专业的词，走进了大众视野。人们关心它能减多少体重、需要用多久、价格能否承受；药企则忙着推进新产品，希望在这个快速增长的市场中争得一席之地。

但对于行业而言，热度背后还有另一个正在快速浮现的问题。

过去几年，多肽和小核酸药物持续升温，越来越多项目从实验室走向临床开发，甚至迈向商业化阶段。随着研发不断突破，行业开始面对新的挑战：如何让这些复杂的新分子被稳定、高效且具有成本竞争力地生产出来。

需求的另一头，是工厂。

一款药在实验室里做出几克，足够支持早期研究。当它走向更广泛的人群，需要持续供应，生产就要回答另一组问题：原料、工艺放大、批次质量的稳定性，以及，大量玩家涌入后开始比拼的成本……

多肽的火热，把这些问题推到了制造企业面前。

在本期《药石大咖说》中，药石科技新分子实体业务中心负责人张冬欣博士谈到生产层面的行业现状时，他没有先讲设备和产能，而是用一个冲突做了开场：

“按照现有的制造模式，全球DMF（一种溶剂）的生产量都赶不上多肽这个行业的使用量了。”

关键溶剂的消耗，已经赶不上多肽的预期产能，这还是整个多肽生产链条上的一个极其小的环节。在他看来，如果继续沿用现有生产方式，需求越往上走，原料消耗、成本和环保的压力就越难回避。

“你只能通过创新的技术，把它避免掉。”他说。

在上一期采访中，药石科技创始人、董事长兼CEO杨民民谈到，企业进入一个赛道，要先想清楚能给行业多解决什么问题。到了张冬欣这里，这个问题有了更具体的落点：当越来越多的多肽、小核酸项目走向临床，药石能否让客户眼前的研发进度，与后面的生产供应接得上？

赛道升温，让药企加快了脚步。制造端的准备，也需要往前赶。

多肽、小核酸放量，制造面临新考验

在张冬欣看来，多肽和小核酸行业正在经历一个重要转变。

过去，行业更多关注的是能否发现新的分子、验证新的机制；而随着越来越多项目进入临床和商业化阶段，竞争的重点正在向产业化能力迁移。供应链是否稳定、工艺是否具备放大潜力、成本是否能够持续优化，开始成为影响项目推进速度的重要因素。

“客户最大的焦虑主要还是时间和成本。”

这是张冬欣对客户需求的概括。无论初创Biotech还是大型药企，重点管线都希望尽快推进。按照他的观察，一些多肽、小核酸项目的推进节奏，甚至比小分子更快。

但研发跑得快，生产未必能自然跟上。

张冬欣举了复杂非天然氨基酸的例子。这类原料在实验室里做出几百毫克、几克，往往还有办法解决；项目进入中试或者临床，需求上升，原来的做法就需要重新评估。

“你怎么从几克快速做到几十公斤，这是非常有挑战的。”

用量变化牵动的事情很多。合成路线是否适合放大，原料能否持续供应，质量能否保持一致，都开始影响项目进度。实验室阶段绕得过去的困难，到了更大量级，可能就成了必须解决的问题。

原料之外，还有成品制造的压力。按照张冬欣的介绍，多肽、小核酸生产目前仍较多依赖固相合成。面对复杂分子和不断增加的用量，这种方式在放大生产、溶剂消耗及废弃物处理上的局限逐渐显现。项目越往后推，客户对成本的感受也越直接。

“因为你最终到患者手中，价格有没有竞争力，这个也是非常重要的。”他说。

这笔账很难等到商业化前再算。药物开发的大量投入发生在其他环节，但一旦开始持续、大规模地供应，制造方式就会反复影响每一批产品的成本。早期选择的路线，往往会跟着项目走很远。

-02-

从临床到商业化，工艺布局开始提前

既然固相合成存在放大压力，为什么行业仍广泛使用？

张冬欣给出的解释很实际：过去一些多肽药物一年的需求只有几公斤、几十公斤，在这样的量级，固相效率很高。氨基酸可以逐个拼接，之后进行分离纯化，适合尽快拿到所需样品。

需求扩大以后，判断标准随之变化。工艺开发花多长时间，与未来生产一批产品需要多长时间，是两笔需要分开计算的账。

“前期工艺开发时间长一点，实际的生产供应上面，肯定是比固相快。”谈到液相合成工艺，张冬欣这样解释自己的判断。

在他看来，固相、液相以及连续流工艺并不存在绝对优劣，关键在于根据项目阶段、分子特性以及未来商业化需求选择最合适的技术路线。

他没有建议客户一开始就放弃固相。药石自身也保留了固相车间，用来满足客户早期临床的需求。对于适合开发液相路线的项目，他更看重两项工作的时间安排：

“一期的临床刚开始做的时候，我觉得还是可以选择用固相的方式来做。做的同时就可以开发液相的工艺。”

眼前的临床继续推进，后续工艺同步准备。等到需求上来时，团队手里有经过开发和评估的方案，可以根据项目情况做选择。

采访中，一个客户项目让这条思路变得清楚。项目早期，药石采用固相工艺完成了数百克产品交付，以满足临床阶段需求。与此同时，团队并没有停留在现有工艺，而是同步推进间歇式液相工艺和连续流液相工艺开发，希望为后续放量阶段提前储备更具竞争力的生产方案。

“几个工艺对比下来，就是连续的工艺还是最优的。”张冬欣说。

同一项目先后比较几种工艺，说明技术选择需要跟着实际需求调整。一条路线能完成早期任务，也值得继续问下去：后面用量增加，它是否仍然合适？有没有办法减少物料消耗，让生产更稳定？

这种准备需要时间。张冬欣提醒，完成首批GMP生产后，就应当考虑后期布局。否则，项目推进得越快，留给工艺调整的时间反而越少。

-03-

扩产之外，药石还想改变什么

市场热起来，扩充产能是直接的反应。药石也在建设生产能力，但张冬欣更愿意谈的是，已有的技术积累能否改变生产方式。

连续流是其中一项。

解释这项技术时，他举了多肽合成中缩合反应的例子。在间歇式反应中，物料接触时间较长，部分条件下会增加氨基酸手性位点发生消旋的风险，给质量控制带来麻烦。连续流让物料沿着通道反应，团队可以更精确地控制接触时间和反应条件。

按照他的介绍，在相关工艺中，氨基酸活化后的反应过程可以控制在几秒钟内，从而降低消旋的可能性。溶剂使用量也有进一步减少的空间。

张冬欣还用设备体积作了一个直观比较：

“我们现在用连续流做，20升的一个反应器，就可以抵到1万升的反应釜。”

这是他对连续流工艺生产效率的描述，具体比较仍取决于反应和运行条件，也解释了药石为什么愿意把资源投入工艺开发。

对于客户，设备大小最终要换算成可交付的产量、时间和质量。药石希望从反应本身找到改善空间，让同样的生产任务有更高效的做法。

回到开头的DMF问题，据张冬欣介绍，药石的相关连续流工艺基本不需要使用DMF；液相路线也有助于降低溶剂用量。团队还在探索生物基溶剂，寻找进一步减少资源消耗的办法。

生物催化则提供了另一种思路。按照采访中的介绍，药石尝试用连续流合成较短的片段，再借助生物催化把片段连接起来，希望由此改善多肽、小核酸的生产效率，降低成本和废弃物产生量。

这些工作也让“绿色化学”有了可讨论的具体内容：哪些步骤能够缩短，哪些溶剂可以少用，哪些质量风险可以在反应过程中控制。每解决一个这样的细节，都可能改变后续的生产安排。

-04-

从关键原料到规模化交付，药石的能力积累

多肽、小核酸是药石正在拓展的业务，而支撑它们的一部分能力，则来自公司更早的分子砌块业务。

在张冬欣看来，产业化挑战并不只出现在生产环节。随着项目推进，复杂非天然氨基酸、修饰亚磷酰胺单体以及连接子等关键原料的供应能力，同样会影响开发效率、工艺放大进度以及后续商业化准备。

“供应链不仅仅是API生产，原料的供应非常关键。”

他强调，从项目早期就要考虑原料和原料药的稳定供应。对于一家快速推进管线的Biotech而言，获得少量样品只是起点，更重要的是合作伙伴是否具备从关键原料、工艺开发到放大生产的持续支撑能力。

基于这一思路，药石将非天然氨基酸、亚磷酰胺单体、连接子等关键分子模块能力整合为“OPC Chips”平台。其中，OPC分别代表Oligonucleotide（寡核苷酸）、Peptide（多肽）和Conjugate（偶联药物），而“Chips”则借用了电子产业中“芯片”的概念，指这些构建复杂药物分子所需的关键模块。对于药石而言，，OPC Chips并不是一个独立业务概念，而是连接前端关键原料能力与后端工艺开发、规模化生产能力的重要基础。

这也是分子砌块积累与制造业务之间的实际联系。早期对结构和路线的理解，可以带到后面的工艺开发中；连续流、生物催化等技术，则为解决放大难题提供更多选择。

当然，一个项目能否顺利交付，还取决于质量控制、注册申报和全球供应的衔接。张冬欣谈到未来稀缺的能力时，把关键原料供应、CMC开发与绿色规模化生产，以及全球供应链和法规经验放在了一起。

客户很难只靠其中一项优势走完全程。原料及时到位之后，要有可执行的生产工艺；产品做出来之后，还要满足质量和申报要求。任何一处衔接不顺，都可能拖慢整条管线。

采访最后，张冬欣仍把话题落在新的制造模式上。在他看来，多肽、小核酸还有很多生产问题需要解决，这也是药石继续投入的机会。

而更深一层，一个分子在实验室里展现潜力，给患者带来的是希望。

让它经过临床验证，再被稳定地生产、持续地供应，才有机会让更多人真正用上。中间隔着的每一步，都需要有人把具体问题解决掉。

从这个角度看，多肽和小核酸的热度，也在检验整个产业的产业化能力。随着越来越多新分子从实验室走向临床乃至商业化，创新药行业关注的重点正在发生变化。研发不断打开新的治疗可能，而原料供应、工艺开发、质量控制以及规模化生产能力，也需要同步向前。对希望参与全球竞争的中国创新药企业而言，发现好分子只是第一步，如何让这些分子稳定、高效且可持续地走向市场，同样值得长期投入。

从实验室里的几克样品，到未来面向全球市场的持续供应，中间跨越的不只是产量的变化，更是一整套产业化能力的建设过程。关键原料是否能够稳定供应，工艺路线是否具备放大潜力，生产过程是否能够兼顾效率、成本与质量，每一个环节都可能影响最终结果。

在张冬欣看来，未来新分子领域的竞争，或许不仅是谁更早发现了好分子，更是谁能够以更高效、更稳定、更可持续的方式，把这些分子变成真正可交付、可供应的产品。无论是关键原料、工艺创新，还是连续流与绿色制造等探索，张冬欣所关注的始终是同一个问题：如何缩短从研发到产业化之间的距离。

而药石正在尝试解决的，也正是这段距离中的关键问题。