【JACS Au】串联MHAT自由基环戊烷化反应构建高度官能团化的碳环

导读

近日，印度理工学院孟买校区Santosh J. Gharpure课题组报道了一种铁介导的金属氢化物氢原子转移（MHAT）自由基串联环化反应，可高效构建高度官能团化碳环骨架。该反应以间隔型烯炔（skipped enynes）为起始原料，通过普适性的[3+2]环戊烷化（cyclopentannulation）策略，可快速合成一系列结构多样的亚烷基环戊烷/环戊烯产物。该串联反应可被多种自由基捕获剂终止，经由连续的C−H/C−C/C−C/C−X键（X = C, H, S, Se, Te, I）形成，高效构建多种环化产物。此外，该方法为二奎烷（diquinanes）、含4个季碳（其中3个连续）的角型三奎烷（angular triquinanes）以及取代环戊二烯的快速合成提供了便捷途径，所有这些骨架均可用于复杂碳环的合成。相关研究成果发表在JACS Au上（DOI: 10.1021/jacsau.6c01108）。

背景

碳环骨架是生物活性天然产物中普遍存在的结构基元，凸显了其在药物化学中的核心地位。尤为值得关注的是，高度官能团化五元环（如环戊烯与环戊烷衍生物）在天然产物中广泛存在，同时也是目标导向合成中的关键中间体（Scheme 1A）。尽管环戊烷骨架意义重大，但其构建至今仍是一项合成难题，往往需要经历冗长的合成步骤，特别是在同时实现高度官能团化与立体控制时尤为如此。因此，研究人员已投入大量精力致力于开发高效的合成策略。环戊烷构建最为常见的方法包括过渡金属催化[3+2]环加成反应，以及分子内自由基环化反应（涵盖电化学法与光诱导法）。近年来，MHAT自由基偶联已成为构建C−C、C−H和C−杂原子键的强有力工具。该方法为生成碳中心自由基提供了温和且普适的反应平台，能够在目标导向的全合成中实现关键C−C键的构建。最近，Pronin团队报道了一种高效的铁催化环化策略，该策略基于MHAT促进的自由基-极性交叉过程，用于萜类骨架的构建（Scheme 1B）。2023年，Vanderwal团队报道了一种钴催化反应，可高效构建复杂的四氢萘骨架，涉及分子间自由基加以及随后分子内环化的过程（Scheme 1C）。此外，MHAT介导的孤立烯烃自由基氢官能团化反应已被广泛用于多环骨架的构建以及结构复杂天然产物的全合成中。然而，到目前为止，以烯炔为底物、通过MHAT介导的自由基[3+2]环化策略来合成环戊烷的方法，尚未见文献报道。近日，印度理工学院孟买校区Santosh J. Gharpure课题组首次报道了一种MHAT-促进的间隔型烯炔[3+2]串联环化反应，高效构建了一系列高度官能团化碳环骨架（Scheme 1D）。

（Scheme 1，图片来源：JACS Au）

图文解析

首先，作者以烯炔衍生物（1a）与丙烯腈（2a）作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以Fe(acac)₃作为催化剂，PhSiH₃作为还原剂，HFIP/(CH₂OH)₂(5:1)作为混合溶剂，在室温下反应，可以70%的收率得到环戊烷衍生物3a，cis : trans为3:1。

（Table 1，图片来源：JACS Au）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Scheme 2）。首先，当烯炔底物的末端炔基含有不同取代的芳基、-TMS、噻吩基和吲哚基等时，均可顺利进行反应，获得相应的亚苄基环戊烷产物3b-3g，收率为38-64%。当烯烃的末端含有-CN、-CO₂Me和-Ac时，也能够进行反应，获得相应的亚苄基环戊烷产物3h-3k，收率为42-65%（Scheme 2A）。其次，当芳环对位带有强吸电子氰基的烯炔1i与丙烯腈2a反应时，专一生成取代亚苄基环戊烷产物4a，收率为48%。类似地，用二甲基丙烯酰胺（2d）替代丙烯腈作为受体时，同样得到取代亚苄基环戊烷4b，凸显了受体与烯炔衍生物的电子性质在决定反应走向中的关键作用（Scheme 2B）。当烯炔衍生物1h与炔基类受体2e反应，未能得到预期的环戊烯产物4c，反而生成了复杂混合物。相比之下，酯基取代的烯炔1j和1k表现出更强的发生目标[3+2]环化反应的倾向，生成了相应的环化产物4d和4e，尽管产率较低（Scheme 2C）。此外，当使用环状受体时，通过该策略还可实现双环碳环的构建，如4f-4n，收率为35-52%（Scheme 2D）。

（Scheme 2，图片来源：JACS Au）

紧接着，作者发现，采用不同的自由基捕获剂，经连续的C−H/C−C/C−C/C−X键（X = C, H, S, Se, Te, I）形成，从而高效构建多种环化产物6a-6e（Scheme 3A）。同时，作者还提出了一种合理的反应机理（Scheme3B）。首先，在MHAT条件下，氢加成到烯炔1上，生成叔自由基中间体II。中间体II对受体2进行加成，经5-exo-dig环化得到亚烷基自由基中间体III。在此阶段，反应通过两条相互竞争的路径进行。其中一条路径中，亚烷基自由基III被Fe(II)物种单电子还原，生成中间体IV。中间体IV经溶剂质子化后，得到单取代亚烷基产物4。在另一条路径中，亚烷基自由基III可对受体2发生第二次Michael加成，形成中间体V。中间体V随后被Fe(II)配合物单电子还原，得到中间体VI，再经质子化即得环戊烷产物3。

随后，作者对反应的实用性进行了研究。首先，1j的克级规模实验，同样可以44%的收率得到产物4k（Scheme 3C）。其次，以4k为底物，通过碱介导的烷基化以及随后的MHAT自由基环化反应，可制备含4个季碳（其中3个连续）的角型三奎烷，如8和10（Scheme 3D）。同时，以4k′为底物，还可分别进行DBU-介导的异构化（如4k）以及化学选择性还原反应（如11）（Scheme 3E）。此外，该方法可进一步拓展至环戊二烯结构基元12的构建，如将环戊烯衍生物4d与氢化钠在四氢呋喃中反应即可实现（Scheme 3F）。同时，环戊烷衍生物3h的非对映异构体混合物，经DBU处理后可高效转化为单一异构体13（Scheme 3G）。

（Scheme 3，图片来源：JACS Au）

总结

印度理工学院孟买校区Santosh J. Gharpure课题组开发了一种高效的铁介导合成方法，通过分子间-分子内串联自由基级联环化反应构建碳环骨架。该方法操作简便、易于放大，原料易得，同时具有广泛的官能团兼容性。同时，该串联反应还可被多种自由基捕获剂终止，实现了多种C−X键（X=S, Se, Te, I）的构建，而这类转化采用传统方法难以实现。此外，该策略还可进一步拓展至角型三奎烷骨架的合成，是从易得原料出发构建该骨架的最简短路线之一。

论文信息

Cascade MHAT Radical Cyclopentannulation of Skipped Enyne to Access Highly Functionalized Carbocycles

Santosh J. Gharpure, Simran R. Narang, Rupali S. Chavan

JACS Au DOI: 10.1021/jacsau.6c01108

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