科学通报 | 福建师范大学吴军军团队评述膜融合脂质载体研究进展

近日，福建师范大学生命科学学院吴军军团队在《科学通报》发表综述文章，系统总结了膜融合脂质载体的研究进展。文章从膜融合的分子机制出发，重点讨论了如何通过脂质组分调控、融合蛋白修饰、抗蛋白冠设计等策略，赋予脂质载体主动的膜融合能力，从而实现高效、安全的胞质递送，为下一代基因治疗和核酸药物递送系统的开发提供了系统的理论框架和设计思路。

脂质载体如脂质体和脂质纳米颗粒（lipid nanoparticle, LNP）是目前临床上应用最广泛的非病毒递送系统之一，已成功用于小分子药物、siRNA和mRNA疫苗的递送。2018年，全球首款siRNA药物Onpattro获批，标志着LNP作为核酸递送平台的成功；2020年，基于LNP技术的新冠mRNA疫苗以前所未有的速度获批上市，进一步验证了LNP在核酸药物递送中的巨大潜力。然而，这一领域长期面临一个核心瓶颈：脂质载体主要通过内吞途径进入细胞，其中超过96%的载体被溶酶体捕获并降解，真正到达胞质的药物不足4%。传统上通过增强内体膜破裂能力来提高递送效率的策略，往往引发炎症反应和组织损伤，形成“膜破坏→炎症→递送效率下降→被迫更强膜破坏”的恶性循环。如何让药物精准穿越生物膜屏障，成为制约核酸药物临床转化的关键难题。

膜融合脂质载体有望突破这一困境。该类载体通过模拟或诱导载体膜与靶细胞膜的直接融合，实现药物由胞外向胞质的直接输送，从根本上规避内吞-溶酶体途径的降解。文章重点梳理了膜融合脂质载体的作用机制和工程化改造策略（图1）。在机制层面，综述指出膜融合能力取决于脂质分子几何形状与各组分的协同效应。柱形脂质（如磷脂酰胆碱）提供膜的结构稳定性；锥形脂质（如DOPE）通过诱导负膜曲率降低融合能垒（图1a）；倒锥形脂质（如溶血磷脂酰胆碱）则因具有正曲率而倾向于抑制融合。胆固醇含量同样是调控膜融合的关键“开关”——当外泌体膜胆固醇含量从5%增至30%时，其摄取机制从内吞转变为膜融合，融合效率提升约4倍。可电离脂质则实现了时空动态调控：在血液循环中呈电中性以延长半衰期，进入内体酸性环境后质子化带正电，与内体膜发生静电作用，促进内体逃逸。

图1 膜融合性脂质载体的工程化策略

病毒是天然的“膜融合大师”。流感病毒的血凝素（hemagglutinin, HA）在酸性内体环境中发生构象变化，驱动病毒包膜与宿主内膜融合。受此启发，研究者将病毒融合蛋白或其功能域引入脂质载体。近期的一项突破性工作中，研究人员将来自非包膜融合性正呼肠孤病毒的FAST蛋白整合到脂质配方中，开发了新型蛋白脂质载体，全身给药后在小鼠和非人灵长类中表现出优于传统LNP的器官分布广谱性和良好的耐受性（图1b）。除病毒融合蛋白外，基于SNARE原理开发的卷曲螺旋肽和DNA“拉链”系统，分别通过多肽异二聚化和核酸碱基互补配对实现可控膜融合（图1c），在脂质体-外泌体融合和脂质体-细胞膜直接递送中均实现了药物的高效胞质递送。

当纳米颗粒进入血液后，表面会被血浆蛋白包裹形成“蛋白冠”，使细胞摄取途径从膜融合转变为溶酶体依赖性内吞。针对这一难题，研究人员设计了抗蛋白冠膜融合脂质体，通过将两性离子磷脂与少量阳离子脂质按优化比例组装，表面形成强水合层，显著抑制蛋白吸附。即使在高达38%胎牛血清中，该载体仍能维持以膜融合为主的摄取机制（图1d）。除膜组成外，膜本身的物理特性同样影响融合效率。研究者利用肿瘤细胞膜刚度较低的特点，构建了刚度门控的mRNA递送平台（图1e），成功将编码肿瘤抑制蛋白的mRNA高效递送至胞质并激活抗肿瘤免疫，为膜融合载体的细胞选择性递送开辟了新策略。

图2 膜融合脂质载体的应用

文章也对膜融合脂质载体在肿瘤治疗、再生医学和免疫调节等领域的应用前景进行了系统总结（图2）。在肿瘤治疗方面，模拟外泌体的膜融合脂质体通过膜融合将脂质内容物直接递送至靶细胞膜，在数小时内即可显著诱导铁死亡，在荷瘤小鼠模型中展现出优于传统铁死亡诱导剂的肿瘤抑制效果（图2a）。在再生医学领域，融合性线粒体胶囊将外源线粒体递送至软骨细胞，促进细胞外基质合成和软骨再生（图2b）。在免疫调节方面，核-壳结构膜融合脂质体同时实现胞质药物递送与膜表面糖链修饰的双重功能，为肿瘤免疫治疗提供了新思路（图2c）。

尽管膜融合脂质载体取得了显著进展，但从实验室走向临床仍面临诸多挑战。规模化生产方面，融合蛋白的表达纯化工艺复杂、批间一致性难以保证，增加了质控难度和制造成本。体内融合的选择性与脱靶风险仍是核心瓶颈。文章指出，未来应积极开发基于机器学习的高通量筛选平台，推动从“经验配方”向“数据驱动设计”的转变。随着化学创新、生物机制理解与工程化技术的深度融合，膜融合脂质载体有潜力将“被动内吞逃逸”转变为“主动膜融合入胞”，为基因编辑、mRNA疫苗和细胞免疫治疗的体内精准递送开辟新路径。

福建师范大学生命科学学院吴军军副教授为本文的通讯作者，在读硕士生吴鸿生为本文的第一作者，在读硕士生刘绵参与写作、校对。相关研究得到了国家自然科学基金项目（22307019）、福建省自然科学基金项目（2025J09032, 2023J01506）、翔安创新实验室/传染病疫苗研发全国重点实验室科技项目（2023XAKJ0101011）等项目资助。

文章信息

吴鸿生, 刘绵, 吴军军. 基于膜融合实现胞质高效递送的脂质载体进展. 科学通报, 2026, 71, 26: 6238 - 6254

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