AbMole 激动剂篇丨 RO8191（CDM-3008）：口服小分子干扰素受体激动剂， 在先天免疫信号与抗病毒机制研究中的应用

RO8191（CDM-3008，AbMole，M30500）是靶向 I 型干扰素受体亚基 IFNAR2 的口服小分子激动剂。I 型干扰素（IFN-α/β）经 IFNAR1/IFNAR2 异二聚体受体激活 JAK1-TYK2-STAT1/STAT2 级联，诱导数百个干扰素刺激基因（ISG）表达，构成先天免疫抗病毒防御的核心。RO8191 作为咪唑并萘啶类小分子，可直接结合 IFNAR2 模拟干扰素信号，为在体内外可控地激活先天免疫通路提供了低成本的化学工具。
分子层面，RO8191（RO4948191，CAS No.：691868-88-9）选择性结合 IFNAR2 亚基，经 JAK/STAT 通路诱导 ISG 转录，其基因诱导谱与 IFN-α 高度重叠，涵盖 OAS1、ISG15、ISG20、USP18 等经典抗病毒效应分子。与 IFN-α 同时经 IFNAR1/IFNAR2 双亚基信号不同，RO8191 仅经 IFNAR2 单亚基驱动信号，且诱导更强的 SOCS1、SOCS2、SOCS3、CISH 等负反馈分子表达并下调 IFNAR2 自身，呈现更可控的信号强度与自限性特征。
RO8191（CDM-3008，AbMole，M30500）的细胞层面抗病毒活性已在多种体系中得到验证。在 HCV 复制子细胞中，RO8191 抑制病毒复制的 EC50 约 0.2 μM，并可保护细胞免受脑心肌炎病毒（EMCV）感染所致的细胞病变。在原代培养人肝细胞 HBV 感染体系中，RO8191 剂量依赖性降低 HBV DNA 水平，IC50 约 0.1 μM，同时显著降低共价闭合环状 DNA（cccDNA）及培养上清中的 HBeAg、HBsAg 水平；基因表达谱比较显示RO8191经 OAS1-RNase L、ISG20 核酸外切酶与 APOBEC3 脱氨酶等多条 ISG 效应臂发挥抗 HBV 作用。在 IFNAR2 敲低细胞中上述效应消失，证实了RO8191抗病毒能力的靶点依赖性。
RO8191（CAS No.：691868-88-9，RO4948191）的体内活性已在多种小鼠模型中得到验证。在人肝嵌合小鼠 HCV 感染模型中，小鼠口服 RO8191 能快速降低血清 HCV RNA 水平，给药后第 1 天的抗病毒强度与聚乙二醇干扰素相当；小鼠口服RO8191后肝脏多个 ISG 表达显著上调，证实其口服生物利用度与通路激活能力。在朊病毒（prion）感染的小鼠模型中，腹腔给予 RO8191 可抑制 PrPSc 累积、减轻脑组织病理改变并显著延长感染小鼠生存期，该分子在脑与脾脏中均可达到有效浓度，提示其具有一定的血脑屏障穿透能力。上述模型共同确立了RO8191（CDM-3008，AbMole，M30500）作为先天免疫激活工具的动物体内研究应用价值。
综上，RO8191（CDM-3008，AbMole，M30500）作为一种小分子 IFNAR2 激动剂，突破了重组干扰素在使用途径与可控性上的限制，为解析 I 型干扰素信号网络、ISG 效应机制以及病毒-宿主相互作用提供了灵活工具。其单亚基信号特征与自限性反馈属性，也使其成为研究干扰素信号精细调控的独特分子探针。
* 本文所述均为科研试剂，仅供科学研究参考

参考文献
[1] Konishi H, et al. An orally available, small-molecule interferon inhibits viral replication. Scientific Reports, 2012, 2: 259.
[2] Furutani Y, et al. An interferon-like small chemical compound CDM-3008 suppresses hepatitis B virus through induction of interferon-stimulated genes. PLoS ONE, 2019, 14(6): e0216139.
[3] Ishibashi D, et al. Type I interferon protects neurons from prions in in vivo models. Brain, 2019, 142(4): 1035-1050.
[4] Furutani Y, et al. A small molecule iCDM-34 identified by in silico screening suppresses hepatitis B virus through induction of interferon-stimulated genes. Cell Death Discovery, 2023. DOI: 10.1038/s41420-023-01755-w.
[5] Platanias L C. Mechanisms of type-I- and type-II-interferon-mediated signalling. Nature Reviews Immunology, 2005, 5(5): 375-386.
细胞实验参考
细胞系：Mouse neuroblastoma N2a-22L cell line (persistently infected with 22L prion strain)
方法：Cells were incubated with gradient concentrations of RO8191 in complete culture medium; PrPSc, cellular prion protein (PrPC) and interferon-stimulated gene OAS1a protein levels were detected by Western blotting; cell viability was evaluated to exclude non-specific cytotoxicity; ex vivo prion infection assay was performed by pre-treating N2a-58 cells with RO8191 prior to 22L prion homogenate inoculation
浓度：0, 0.5, 5, 250, 500 μM
处理时间：48 h
参考文献：PLoS Pathog. 2019 Feb 21;15 (2):e1007604
上述方法来自公开文献，仅供相同目的实验参考。如实验目的、材料、方法不同，请参考其他文献。
动物实验参考
动物模型：Male ddY mice, 4 weeks old, 22L prion strain intracerebral infection model
配制：The complete solvent composition was not described in original paper
剂量：2 mg/kg
给药处理：Intraperitoneal injection, administered three times per week, initiated 2 days after intracerebral inoculation of 10% (w/v) 22L prion-infected brain homogenate; survival period, body weight changes, brain PrPSc accumulation and histopathological alterations were monitored and analyzed at preset time points
参考文献：PLoS Pathog. 2019 Feb 21;15 (2):e1007604
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