Phytomedicine：南方医科大学中医学院揭示肾衰营养胶囊减轻慢性肾病诱导的肌肉萎缩

【写在前面】：本期推荐的是由南方医科大学中医学院、南方医科大学南方医院中医科中医学院、南方医科大学珠江医院肿瘤科、广东省自噬与重大慢性非传染性疾病重点实验室-广东医科大学附属医院等研究团队合作近期发表于Phytomedicine(IF11.3）的一篇文章，揭示肾衰营养胶囊减轻CKD诱导的肌肉萎缩：Faecalibacterium prausnitzii和EGFR/PI3K/AKT信号轴的作用。

【期刊简介】

【题目及作者信息】

Shenshuai Yingyang Jiaonang attenuates CKD-induced muscle atrophy: a role for Faecalibacterium prausnitzii and the EGFR/PI3K/AKT signaling axis

背景

慢性肾病（CKD）中肌肉萎缩的发生是一种普遍的并发症，具有严重的后果，但缺乏有效的治疗方法。调节肠道微生物群提供了一种有前景的新治疗方法。肾衰营养胶囊SSYYJN是一种经临床验证的中药方剂，用于治疗慢性肾病中的肌肉萎缩，但其治疗作用的分子基础尚需进一步阐明。

目的

为了评估SSYYJN对CKD诱导的肌肉萎缩的治疗效果，从肠道微生物群的角度研究其机制，并探索提高SSYYYN治疗效果的潜在策略。

方法

通过5/6肾切除建立伴有肌肉萎缩的CKD大鼠模型。进行了16S rDNA测序和粪便微生物群移植（FMT）实验，以阐明肠道微生物群在SSYYJN疗效中的作用。通过非靶向代谢组学分析和药理学网络分析，研究了普氏乳杆菌（FP）益生菌对SSYYJN的潜在机制。通过体外C2C12细胞实验验证了SSYYJN对CKD相关肌肉萎缩的调节机制。

结果

在CKD相关蛋白能量消耗（PEW）患者中，有效的SSYYJN治疗改善了上臂肌围、握力、上臂围和血清白蛋白。此外，事后微生物组分析显示，治疗反应患者的FP丰度更高。在CKD大鼠模型中，SSYYJN对肾损伤、营养不良和肌肉萎缩具有保护作用，这种治疗作用与肠道微生物群调节有关。值得注意的是，在SSYYJN治疗的CKD大鼠中也观察到FP的丰度更高。进一步的分析表明，FP与肉毒醇水平升高有关，并可能增强EGFR/PI3K/AKT信号传导，从而增强SSYYJN对CKD诱导的肌肉萎缩的治疗作用。

结论

这些发现表明，SSYYJN对抗CKD肌肉萎缩的作用背后存在肠道微生物群依赖性机制。FP可能与SSYYJN的作用有关，可能涉及肉毒醇的产生和EGFR/PI3K/AKT通路的上调，代表了一种靶向治疗策略。

图文摘要

【前言】

慢性肾病（CKD）已成为全球公共卫生挑战，预计到2040年将成为第五大死因，从而给全球公共卫生系统带来巨大负担。肌纤维萎缩是肌少症的核心病理特征，已知高达25%的CKD患者患有肌纤维萎缩。肌少症，定义为肌肉质量和身体机能的渐进性恶化，显著增加了对不良临床结果的易感性，如跌倒、心血管事件和死亡率。因此，CKD肌肉萎缩的预防和治疗是一个重大挑战，因为目前的选择仅限于药物、营养和物理疗法，这些疗法往往受到缺乏批准的药物、不良反应和有限证据支持的限制。鉴于这一挑战，当前的形势强调了积极确定新颖有效的治疗方法的必要性。

关于CKD肌肉萎缩发病机制的现有文献大多集中在尿毒症毒素的积累、代谢性酸中毒、全身炎症和胰岛素抵抗上。目前，越来越多的证据支持肠道生态失调被认为是CKD肌肉萎缩进展的另一种机制。与CKD相关的病理生理变化，包括代谢性酸中毒、肠道运动减少、药物使用和饮食限制，都可能导致肠道微生物群组成失衡。失调的特征是产生短链脂肪酸（SCFA）的细菌减少，产生毒素的物种增加。因此，抗炎和屏障保护性SCFA的减少，加上肠道衍生毒素的增加和肠道pH值的升高，共同破坏了肠道屏障的正常结构和功能。受损的肠屏障允许细菌移位和毒素积聚，从而加剧了CKD相关的病理过程，如炎症和氧化应激，这加速了CKD背景下的肌肉损伤。另一方面，肠道来源的毒素，包括硫酸吲哚酚、马尿酸和多胺，可以进入体循环并积聚在肌肉组织中。这些毒素通过激活泛素-蛋白酶体系统（UPS）和/或抑制肌源性分化直接诱导肌肉萎缩。因此，寻找可以纠正肠道生态失调的积极干预措施，如益生元、益生菌和微生物代谢调节药物，是解决CKD诱导的肌肉萎缩的关键治疗途径。

中医药已被证明在治疗慢性肾病和肌肉萎缩方面具有多维、个性化和系统化的特点。通过调节器官靶向机制和恢复肠道微生物群的稳态，中医显示出相当大的治疗前景。肾衰营养胶囊SSYYJN是以黄芪、党参、茯苓、白术、杜仲、当归、大黄、砂仁、甘草为主要成分的中药复方。值得注意的是，SSYYJN是一种住院制剂，十多年来一直被有效用于治疗CKD相关的肌肉萎缩。在一项初步研究中，我们鉴定了SSYYJN的化学成分，并证明了SSYYYN显著减轻了5/6肾切除大鼠的肌肉萎缩。然而，SSYYJN作用的机制仍然难以捉摸。此外，在少数临床患者中观察到营养不良和肌肉质量指数的反应减弱。因此，阐明SSYYJN抗CKD诱导的肌肉萎缩的机制并提高其临床疗效具有重大的现实意义。此外，SSYYJN治疗效果背后的肠道细菌的具体功能和分子机制也值得进一步研究。

在这项研究中，对SSYYJN无反应者（无效组）和反应者（有效组）之间的肠道微生物群组成进行比较分析，结果显示，有效组的患者体内有更高丰度的prausnitzii Faecalibacterium（FP）。此外，发现服用SSYYJN可以有效缓解CKD大鼠的肌肉萎缩。粪便微生物群移植（FMT）实验表明，肠道细菌可能有助于SSYYJN的治疗效果。最后，在出现肌肉萎缩的CKD大鼠中测试了将SSYYJN与FP补充相结合的治疗策略。数据表明，补充FP似乎可以增强SSYYJN的治疗效果，这可能是通过产生卡诺索来实现的，卡诺索可能上调EGFR/PI3K/AKT信号通路，从而增强整体疗效。

【结果部分】

1.SSYYJN无效和有效治疗组患者肠道菌群组成分析。

2.SSYYJN改善CKD大鼠肾功能和营养状况的作用。

3.SSYYJN能有效减轻5/6 Nx大鼠的肌肉萎缩。

4.SSYYJN促进CKD大鼠肠道屏障完整性并改变肠道微生物群结构。

5.FMT支持肠道微生物群参与SSYYJN治疗。

6.FP的共同干预促进了SSYYJN介导的5/6 Nx大鼠肾功能、营养状况和肠屏障完整性的改善。

7.联合应用FP增强SSYYJN缓解CKD大鼠肌肉损失的疗效。

8.FP可能参与鼠尾草酚的生成。

9.鼠尾草酚预防CKD大鼠肌肉萎缩的进展。

10.FP补充通过上调5/6 Nx大鼠的EGFR/PI3K/AKT通路促进SSYYJN的疗效。

11.SSYYJN药物血清通过上调C2C12细胞中的EGFR/PI3K/AKT通路来预防萎缩。

12.图文机制摘要。

【结论与讨论】

本研究发现，SSYYJN对CKD PEW患者的治疗效果可能与肠道FP的丰富有关。此外，SSYYYN对CKD大鼠具有显著的保护作用。具体而言，SSYYJN改善了肾功能障碍，减轻了全身炎症，改善了营养状况和葡萄糖耐量。这些综合作用增强了肌肉力量，减少了肌肉损失，最终预防了CKD引起的肌肉萎缩。此外，SSYYJN治疗增加了CKD大鼠模型中FP的丰度，表明FP可能与CKD诱导的肌肉萎缩的病理生理学有关。在5/6 Nx大鼠中联合使用SSYYJN和FP比单一使用SSYYJN产生了更大的保护作用，增强了SSYYGN对CKD诱导的肌肉萎缩的疗效。有证据进一步表明，FP可能通过参与肉毒醇的产生来增强SSYYJN的作用，从而上调EGFR/PI3K/AKT信号通路。本研究描绘了SSYYJN治疗下肠道微生物群、微生物代谢产物和宿主之间的相互作用，从肠道微生态学的角度为SSYYJN改善CKD肌肉萎缩的机制提供了新的见解。这些见解也为提高SSYYJN的治疗效果提出了有前景的策略。

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