突破72小时釜式瓶颈！连续流Bucherer-Bergs反应如何实现600克级乙内酰脲的24小时高效合成？

乙内酰脲（Hydantoin）是一类极具价值的结构骨架，广泛存在于抗癫痫药物（如苯妥英）、GSK-3β抑制剂、抗菌抗病毒候选药物中，同时也是合成非天然氨基酸和Spiroligomer™大分子的关键前体。Bucherer-Bergs反应是构建5-取代及5,5-二取代乙内酰脲的经典方法，

但传统批次工艺长期面临三大痛点：反应时间长达72小时、收率仅58.7%、且需大量使用剧毒氰化钾，放大时安全风险极高。2026年发表于 Journal of Flow Chemistry 的一项研究，通过连续流技术系统优化Bucherer-Bergs反应，在95°C、10分钟停留时间、17 bar的温和条件下实现了96.6%的收率，并成功完成600克级、24小时连续运行的放大验证，为这一经典反应的工业化应用提供了安全、高效、可放大的全新路径。

一、传统批次的困境：72小时、58.7%收率与氰化物安全风险

Bucherer-Bergs反应以酮或醛为起始原料，与碳酸铵和氰化钾反应生成乙内酰脲。

传统批次工艺存在显著缺陷：文献报道将乙内酰脲骨架安装到脯氨酸衍生物上需要72小时，收率仅58.7%，且需闪式色谱纯化。更关键的是，氰化钾的使用在放大时带来严重的安全和环境隐患。此前，Kappe和Correa团队首次报道了连续流Bucherer-Bergs方法，在120°C、20 bar、32分钟停留时间下实现72-99%收率，产率0.8-2.5 g/h，但仍需使用昂贵的哈氏合金盘管，且条件较为苛刻。如何在更温和的条件下实现更高通量、更高收率，同时解决放大中的沉淀堵塞问题，成为该反应走向工业应用的关键挑战。

二、连续流优化：从30分钟到10分钟，从120°C到95°C

研究团队以流动系统为基础，采用双流路连续流设置：有机相含底物（化合物1）和溶剂，水相含KCN与(NH₄)₂CO₃。初始条件借鉴了本课题组的批次方案和Kappe/Correa的流动条件，但发现底物中的叔丁酯保护基在120°C下严重降解——30分钟停留时间下仅得41.5%收率。通过系统优化停留时间和温度，团队将停留时间从30分钟逐步缩短至10分钟，收率提升至76.8%；进一步将温度从120°C降至100°C，收率跃升至94.0%；最终在95°C下获得95.6%的收率。溶剂筛选表明，乙醇是最佳有机共溶剂，甲醇和异丙醇均导致沉淀和收率下降，乙酸乙酯因两相混合不充分仅得15.1%。优化后的条件为：H₂O:EtOH (1:1)、95°C、10分钟、17 bar，使用PFA盘管反应器即可安全运行，无需昂贵的哈氏合金。

在连续流运行中，研究团队连续泵入45 mL各反应液（相当于9个反应器体积），逐段收集分析，平均收率达96.6%，标准偏差仅0.3%，产率6.85 g/h。这一结果显著优于Kappe/Correa的流动方法（0.8-2.5 g/h），且条件更温和、成本更低。

三、放大至600克级：解决沉淀堵塞，实现24小时稳定运行

从小试到中试放大的核心挑战在于沉淀堵塞。在放大至四个10 mL PFA反应器（总40 mL）时，第一反应器中出现沉淀导致系统堵塞。研究团队巧妙引入Vapourtec加热混合管反应器，先将两股物料分别预热0.4 mL后再合并进入10 mL反应器，彻底消除了压力波动和可视化沉淀。

在8 mL规模验证收率96.3%后，团队进行了24小时连续运行：消耗各反应液2.9 L，分段收集分析显示收率稳定在96.9%（标准偏差0.3%），经乙酸乙酯萃取和浓缩后，分离得到679 g乙内酰脲产物，分离收率96.2%，产率28.0 g/h。这相当于传统批次72小时才能完成的一次反应，在连续流中仅需24小时即可完成600克级生产，且无需中间体分离和色谱纯化。研究还发现，水相试剂溶液长时间放置会逐渐变黄，导致23小时内收率下降超过3%。通过将水相溶液置于棕色瓶中并氮气吹扫，成功将溶液稳定性延长至5天，确保了长时间连续运行的可靠性。

四、安全与绿色：小体积高温高压，氰化物风险可控

连续流技术为氰化物参与的高温高压反应提供了本质安全优势。在传统批次中，大量氰化物在高温下长时间停留，一旦泄漏或失控后果严重。而在连续流中，高温高压区域仅存在于极小的反应器体积内（40 mL），且被二次 containment 隔离，即使发生泄漏，暴露量也极为有限。研究团队全程使用HCN气体检测仪监控，所有氰化物溶液在专用通风橱中配制和处理，废液按机构规程淬灭处置。此外，反应条件温和（<100°C，17 bar），可使用廉价的PFA管材，进一步降低了设备成本和操作风险。