循证驱动标准建立：从DESTINY-PanTumor系列研究看泛实体瘤HER2过表达检测中国共识

*仅供医学专业人士阅读参考

DESTINY-PanTumor系列研究证实T-DXd对HER2过表达肿瘤具备跨瘤种抗肿瘤活性，突破传统按癌种诊疗模式；《泛实体瘤HER2过表达检测专家共识》为精准筛选靶向获益人群建立规范化框架。

人表皮生长因子受体2（HER2）过表达或基因扩增可驱动多种恶性肿瘤进展，与侵袭性表型和不良预后密切相关[1]。近年来，随着抗体偶联药物（ADC）技术的迭代，HER2作为泛瘤种治疗靶点的价值日益凸显[2]。DESTINY-PanTumor系列研究证实，德曲妥珠单抗（T-DXd）在多种HER2过表达实体瘤中展现出强效且持久的抗肿瘤活性，为HER2检测走出乳腺癌、胃癌“传统疆界”提供了坚实的循证基础。基于DESTINY-PanTumor02、DESTINY-Lung01及DESTINY-CRC02三项研究证据，美国食品药品监督管理局（FDA）批准T-DXd用于HER2阳性（IHC 3+）泛肿瘤适应症，标志着HER2靶向治疗正式迈入泛瘤种时代[3]。然而，泛实体瘤HER2检测缺乏统一标准制约着循证成果向临床获益的转化。《泛实体瘤HER2过表达检测专家共识》（以下简称“共识”）的正式发布，为这一检测环节提供了规范化依据[4]。

在此背景下，医学界肿瘤频道特邀空军军医大学西京医院王哲教授，系统梳理DESTINY-PanTumor（DP）系列关键循证证据，解读《共识》核心要点，为临床规范化开展HER2检测、筛选靶向治疗获益人群提供参考。

从分子靶标到泛瘤种治疗锚点：HER2过表达的生物学跃迁

HER2是ErbB受体酪氨酸激酶家族成员，由胞外配体结合域、跨膜段及胞内酪氨酸激酶域构成[5]。不同于家族其他成员，HER2处于持续活化构象，无需特定配体即可自发形成同源二聚体或异源二聚体，持续激活PI3K/AKT/mTOR等下游信号通路；一旦过表达，信号级联被持续放大，细胞周期抑制蛋白p27加速降解，驱动细胞异常增殖、存活和转移[5]。目前，HER2过表达已被证实存在于乳腺癌、胃食管腺癌、卵巢癌、子宫内膜癌、膀胱癌、肺癌及结直肠癌等多种实体瘤，是跨瘤种共有的分子特征[1,4]。

HER2作为治疗靶点的认知经历了深刻变迁。早期，HER2的临床意义集中于乳腺癌和胃癌，主要指导曲妥珠单抗等大分子单抗的治疗决策[6,7]。随着ADC药物技术的突破性迭代，以T-DXd为代表的新一代HER2靶向ADC药物展现出“跨瘤种”的治疗潜力。基于DESTINY-PanTumor系列研究的循证支撑，FDA于2024年批准T-DXd用于不可切除或转移性HER2阳性（IHC 3+）实体瘤的瘤种不限适应症[3]，标志着HER2从特定癌种的伴随诊断靶标跃升为泛实体瘤精准治疗“锚点”，HER2检测的适用范围也随之从乳腺癌拓展至子宫内膜癌、胆道癌、尿路上皮癌、胰腺癌等更广阔的瘤种版图[4]。

循证奠基：DESTINY-PanTumor系列研究点亮泛瘤种精准诊疗证据链

DESTINY-PanTumor系列研究是迄今规模最大的泛实体瘤HER2靶向治疗临床证据体系，构建了从全球多中心到中国本土人群的完整循证证据链，为精准筛选HER2靶向治疗获益人群提供了坚实依据。

一、DESTINY-PanTumor 02：全球突破性证据奠定泛瘤种适应症基础

DESTINY-PanTumor02（DP-02）是一项全球多中心、开放标签II期研究（NCT04482309），旨在评估T-DXd在既往接受至少1线系统治疗后进展的HER2表达（IHC 3+/2+）晚期实体瘤患者中的疗效与安全性[8]。共纳入267例患者，覆盖子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌、膀胱癌、胆道癌、胰腺癌及其他罕见瘤种共7个队列。

结果显示：在总体人群中，研究者评估客观缓解率（ORR）为37.1%，中位无进展生存期（mPFS）为6.9个月，中位总生存期（mOS）为13.4个月[8]；而在中心检测确认HER2 IHC 3+的75例患者中，疗效进一步跃升：ORR达61.3%，mPFS为11.9个月，mOS为21.1个月，均优于IHC 2+亚组[8]。分瘤种来看，子宫内膜癌、宫颈癌、卵巢癌及胆道癌队列中IHC 3+患者的ORR分别达84.6%、75.0%、63.6%及56.3%，与HER2表达水平呈正相关；胰腺癌因预设无效性标准提前关闭招募，IHC 3+亚组未观察到客观缓解，安全性总体可控[8]。

图1 DP-02研究中各瘤种队列客观缓解率（按HER2 IHC状态分层）

DP-02研究证实了T-DXd在多种HER2表达实体瘤中的强效活性，这一全球突破性证据推动FDA于2024年4月加速批准T-DXd泛瘤种适应症，奠定了泛瘤种靶向治疗的循证基石[3]。

二、DESTINY-PanTumor 03：中国人群数据验证巩固循证地位

在DP-02的基础上，DESTINY-PanTumor 03（DP-03，NCT06271837）研究进一步聚焦中国人群，评估T-DXd在经中心检测确认HER2 IHC 3+的中国晚期实体瘤患者中的疗效与安全性[9]。共纳入50例患者，覆盖胆道癌、结直肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、卵巢癌、非小细胞肺癌及其他瘤种，中位随访9.9个月，既往中位治疗线数为2线。

经独立中心审查（ICR）评估，ORR达58.0%（95% CI：43.2%～71.8%），中位缓解持续时间（mDOR）为15.4个月，第6周疾病控制率（DCR）为88.0%，mPFS为15.7个月；研究者评估ORR为56.0%，mOS尚未达到[9]。经判定的药物相关ILD/肺炎发生率为8.0%，未见致死性事件，安全性总体可控[9]。

图2 DESTINY-PanTumor03 Part1 中国HER2 IHC 3+晚期实体瘤患者的无进展生存与总生存曲线

DP-03作为DP-02的中国人群桥接研究，其结果与DP-02中IHC 3+亚组的疗效获益趋势高度一致，进一步验证了T-DXd在HER2 IHC 3+局部晚期不可切除或转移性中国泛实体瘤患者中的强效且持久的抗肿瘤活性和可控的安全性特征，提供了关键的本土循证支撑[9]。

DP-02与DP-03一脉相承、互为补充：前者构建了T-DXd泛瘤种获益的全球证据框架，后者填补了中国人群的循证空白，共同揭示HER2 IHC 3+是T-DXd重要疗效预测标志物，也意味着泛实体瘤HER2过表达检测不再是可选的“附加项”，而是决定治疗策略的“必选项”。

共识解码，AI赋能：从标准化到精准化，推动泛实体瘤HER2检测升级

DP系列研究回答了“谁能获益”，但要让循证结论真正转化为临床获益，还须解决“如何准确、可重复地测出IHC 3+”这一基础命题。当前，泛实体瘤HER2检测面临多重困局：目前国内外HER2检测指南主要覆盖乳腺癌和胃癌[10,11]，其他HER2表达实体瘤长期缺乏规范的HER2检测与判读标准，且HER2的生物学特征存在瘤种异质性，对统一HER2判读标准、以及判读结果的可重复性带来了关键挑战。此外，抗体克隆、检测平台与操作流程多样增加了分析变异性；跨实验室、跨病理医师的判读一致性也有待提高[4]。

针对这一困局，中国多学科专家组历经系统性文献回顾及三轮改良德尔菲法，形成经80%以上专家认可的《共识》。涵盖除乳腺癌和胃食管腺癌外的多种实体瘤HER2过表达检测，从诊断策略、检测方法到临床应用提出系统性建议，促进HER2靶向治疗的规范应用。

具体而言，《共识》进一步明确所有考虑HER2靶向治疗的泛瘤种患者均应接受检测，复发或转移病灶应尽量重新取材；建立0、1+、2+、3+四级评分体系替代简单二分类，判读主要依据肿瘤细胞膜染色的强度及模式。其中，0分为无染色或膜染色＜10%的肿瘤细胞；1+为≥10%的肿瘤细胞呈微弱/隐约可见的膜染色，仅部分细胞膜着色；2+为≥10%的肿瘤细胞呈弱至中等强度的完整、基底侧膜或侧膜染色；3+为≥10%的肿瘤细胞呈强的完整、基底侧膜或侧膜染色。对于活检标本，则以≥5个成簇肿瘤细胞作为判读基础，不要求达到特定阳性细胞比例；相应评分同样根据膜染色强度及模式进行判定[4]。此外，进一步明确“显微镜放大倍率规则”（强染色低倍镜×2.5～×5可辨，中等染色中倍镜×10～×20可辨，弱染色仅高倍镜×40可辨）；对于接近判读阈值的结果建议第二病理医师会诊，并对检测报告等提出规范化要求[4]。在此基础上，《共识》针对非乳腺癌、非胃食管腺癌瘤种采用更为宽泛的胃癌判读框架，即完整膜、基底侧膜或侧膜染色均可作为2+或3+的判读依据，以避免因采用更严格的膜染色标准而造成潜在HER2靶向治疗获益患者的漏检。由此，《共识》将泛实体瘤HER2过表达检测从缺乏统一依据，进一步推进至有标准可循、有路径可依，为DP系列研究所确立的“IHC 3+获益优势”向临床实践转化奠定了规范化基础。

图3 泛实体瘤HER2 IHC四级评分标准

图4 泛实体瘤HER2免疫组化染色代表性图片

a 肺腺癌手术标本，肿瘤细胞呈强染色，可见完整或基底侧膜染色；b 肺腺癌手术标本，大部分肿瘤细胞呈中等强度染色；c 肺腺癌手术标本，肿瘤细胞呈弱染色；d 肺腺癌活检标本，肿瘤细胞完全无染色；e 结肠腺癌活检标本，大部分肿瘤细胞呈中至弱染色，可见成簇强染色肿瘤细胞（箭头）；f 肺腺癌手术标本，可见肿瘤细胞胞质染色，不纳入HER2评分

而在标准确立之后，如何推动HER2检测从“有标准”走向“高质量落实”，仍需要多维度的持续探索。人工智能（AI）辅助判读正是其中的重要方向之一。HER2免疫组化判读具有一定的半定量特征，同时还面临肿瘤内异质性以及低表达、超低表达等复杂状态，病理医师在实际判读中可能受到经验和主观判断等因素影响，AI有望通过图像识别、量化分析及辅助决策，为标准化判读提供技术赋能。2025年ASCO年会一项国际多中心研究纳入1940例次HER2 IHC判读，无AI辅助时病理医师与中心参考评分一致率为76.3%，AI辅助下升至89.6%[12]。2026年一项多中心研究纳入2300例患者、8226次HER2判读，由28名病理医师完成评估，AI辅助后总体准确率由76.4%提升至82.0%，四类HER2判读准确率由79.3%提升至84.4%[13]；另一项纳入581例患者、853张HER2免疫组化全视野切片研究显示，AI辅助后病理医师间总体一致率由79.8%提升至88.6%[14]。

除AI辅助判读外，围绕标准SOP的规范化培训、实验室及室间质量控制，以及新型检测技术的开发与多平台协同，也将成为推动HER2检测持续优化的重要探索方向。未来，多维度技术与质量管理手段协同，有望进一步提升检测质量，助力精准识别HER2靶向治疗获益人群，推动规范化检测更好服务临床决策。

总结与展望

从DP-02的全球突破性证据到DP-03的中国人群验证，形成了兼顾全球多中心数据与中国本土人群特征的循证证据体系，共同确立HER2 IHC 3+作为T-DXd重要疗效预测标志物的临床地位。《共识》的发布进一步为精准筛选靶向治疗获益人群提供了规范化框架，使循证证据真正具备了落地临床实践的操作基础。

展望未来，泛实体瘤HER2过表达检测的标准化进程仍将持续深化：AI辅助判读有望降低观察者间差异、提升重复性，为检测质量控制提供新的技术支撑；IHC、ISH与二代测序（NGS）等多平台整合有望更全面刻画HER2异质性及超低表达等复杂表型，为治疗决策提供更精细的分子分层依据。在《共识》搭建的规范化框架上，随着更多瘤种、更多抗HER2药物循证数据的积累，推动泛实体瘤HER2过表达检测从“标准初建”迈向“精准优化”，让更多患者从精准诊疗中真正获益。

专家简介

王 哲 教授

• 空军军医大学病理教研室暨空军军医大学第一附属医院（西京医院）病理科主任、教授

• 中华医学会病理学分会 候任主任委员

• 中国医师协会病理医师分会 副会长

• 陕西省病理诊断专业医疗质控控制中心 主任委员

• 陕西省医师协会病理医师分会 会长

• 肿瘤生物学国家重点实验室PI

参考文献

[1]Iqbal N, Iqbal N. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) in Cancers: Overexpression and Therapeutic Implications. Mol Biol Int. 2014;2014:852748.

[2]Yoon J, Oh DY. HER2-Targeted Therapies Beyond Breast Cancer: An Update. Nat Rev Clin Oncol. 2024;21(9):675-700.

[3]U.S. Food and Drug Administration. FDA grants accelerated approval to fam-trastuzumab deruxtecan-nxki for unresectable or metastatic HER2-positive solid tumors [news release]. Silver Spring, MD: FDA; April 5, 2024

[4]Wang Z, et al. Consensus on Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Overexpression Testing in Pan-Tumor. Cancer Innovation. 2026;5:e70060.

[5]Moasser MM. The Oncogene HER2: Its Signaling and Transforming Functions and Its Role in Human Cancer Pathogenesis. Oncogene. 2007;26(45):6469-6487.

[6]Slamon DJ, et al. Human Breast Cancer: Correlation of Relapse and Survival With Amplification of the HER-2/Neu Oncogene. Science. 1987;235(4785):177-182.

[7]Bang YJ, et al. Trastuzumab in Combination With Chemotherapy Versus Chemotherapy Alone for Treatment of HER2-Positive Advanced Gastric or Gastro-Oesophageal Junction Cancer (ToGA): A Phase 3, Open-Label, Randomised Controlled Trial. Lancet. 2010;376(9742):687-697.

[8]Meric-Bernstam F, et al. Efficacy and Safety of Trastuzumab Deruxtecan in Patients With HER2-Expressing Solid Tumors: Primary Results From the DESTINY-PanTumor02 Phase II Trial. J Clin Oncol. 2024;42(1):47-58.

[9]Zhang Y, et al. Trastuzumab deruxtecan (T-DXd) for pretreated patients in China with HER2 IHC 3+ solid tumors: DESTINY-PanTumor03 Part 1 primary analysis. J Clin Oncol. 2026;44(16_suppl):3026.

[10]Wolff AC, et al. Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 Testing in Breast Cancer: ASCO-CAP Guideline Update. J Clin Oncol. 2023;41(22):3867-3872.

[11]Bartley AN, et al. HER2 Testing and Clinical Decision Making in Gastroesophageal Adenocarcinoma: Guideline From the College of American Pathologists, American Society for Clinical Pathology, and the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol. 2017;35(4):446-464.

[12]Mulder D, et al. Use of Artificial Intelligence-Assistance Software for HER2-Low and HER2-Ultralow IHC Interpretation Training to Improve Diagnostic Accuracy of Pathologists and Expand Patients’ Eligibility for HER2-Targeted Treatment. J Clin Oncol. 2025;43(16_suppl):1014.

[13]McKelvey BA, et al. Agreement Across 10 Artificial Intelligence Models in Assessing Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Expression in Breast Cancer Whole-Slide Images. Modern Pathology. 2026;39(2):100944.

[14]Deman F, et al. Artificial Intelligence (AI)-Assisted Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 (HER2) Scoring in Breast Cancer: Diagnostic Agreement and Understanding Discordance. Laboratory Investigation. 2026;106(8):106150.

*此文仅用于向医疗卫生专业人士提供科学信息，不代表平台立场。