Cell Rep Med｜王建/李苏昕团队构建DC靶向免疫治疗策略增强抗肿瘤免疫治疗疗效

肿瘤免疫治疗的核心，是重启机体自身的抗肿瘤免疫应答。在经典的 " 癌症 — 免疫循环 " 中，肿瘤抗原被抗原提呈细胞捕获、加工，并以 MHC 分子递呈给 T 细胞，进而启动杀伤性 CD8 ⁺ T 细胞清除肿瘤【1】。然而，肿瘤内树突状细胞（ DC ） — 尤其是负责交叉呈递的 cDC1 — 数量 稀少且功能受抑，导致抗原捕获与提呈效率低下，成为限制免疫治疗疗效的重要瓶颈【2】。 STING 激动剂是激活 DC 、增强抗原提呈的代表性策略。但 STING 广泛表达于多种细胞【3】，非选择性激活会分散信号、稀释疗效，甚至诱发系统性炎症与免疫耐受【4-5】。因此，将 STING 激动剂精准限制 于负责 交叉呈递的 DC ，是优化 STING 治疗的核心挑战。与此同时，肿瘤抗原的获取同样关键： CD47-SIRPα 轴 介 导 " 别吃我 " 信号， 抑制髓系 APC 对肿瘤的吞噬 ， 阻断 CD47 可增强 DC 的抗原摄取与交叉呈递。然而，若将 CD47 阻断与 STING 激活同时、无差别地递送，二者作用部位分离，难以真正协同。

近日，天津医科大学 肿瘤医院王建团队 与 中国药科大学李苏昕团队合作在 Cell Reports Medicine 发表题为 Dendritic Cell–Centric Nanoengineering Couples Antigen Acquisition and STING Activation for Cancer Immunotherapy 的研究论文。研究团队构建了双重pH门控混合纳米平台（ HNP ），将CD47-SIRPα检查点解除与STING激活在时空上精准耦联：肿瘤弱酸性环境首先暴露CD47阻断肽，促进DC抗原获取，DC胞内内体酸化随后释放cGAMP，进一步激活STING。由此将两个关键免疫信号"对号入座"，实现以DC为中心的序贯免疫编程。

研究设计了两个超高 pH 敏感模块 — pH t 6.9 的 PC7A 与 pH t 5.3 的 PDBA ，组装为单一混合纳米颗粒 HNP(6.9,5.3) ： PC7A 模块在肿瘤弱酸性微环境中暴露 αCD47 肽，解除 " 别吃我 " 检查点； PDBA 模块被细胞摄取后于酸性内体 - 溶酶体区间解离，释放 cGAMP 。 HNP 水合粒径约 20 nm ， cGAMP 包封率 89% ， 4 ℃ 储存 20 天泄漏率低于 5% 。 FRET 证实双模 块共组装 ， pH 滴定呈 6.9 与 5.3 两 步解离，体外实现 αCD47 先释放、 cGAMP 后释放的顺序 递送，共聚焦成像亦显示两模块分别滞留于细胞膜与进入胞质，印证 " 先解除吞噬检查点、后胞内激活 STING" 的递送逻辑。

在细胞层面， HNP 几乎被全部 CD11c ⁺ BMDC 摄取， 使 每细胞 cGAMP 分子 数显著 高于游离 cGAMP 组 。在 BMDC-MC38 共培养体系中， HNP 诱导最强的 STING 通路激活 —STING 、 TBK1 、 IRF3 磷酸化水平最高， Ifnb1 、 Cxcl9 、 Cxcl10 表达显著上 调 ， 同时增强 BMDC 对肿瘤来源抗原的吞噬，并显著提高 H-2Kb–SIINFEKL ⁺ 细胞的交叉呈递比例， CD8 ⁺ T 细胞启动 随之 增强，提示 CD47 阻断与 STING 激活协同促进 DC 的 成熟与活化 。

研究进一步在 MC38 结直肠癌模型中 验证体内治疗效果， 瘤内注射 HNP 产生最显著的肿瘤生长抑制与生存获益，优于各单模块（ cGAMP -NP 、 αCD47-NP ）及系统性 αCD47 抗体 ， 而游离药物共给或非区室化纳米共递送均不能重现 HNP 疗效，凸显 " 区室门控 " 设计的关键性。 HNP 耐受性良好，体重、血清生化及细胞因子水平未见明显异 常，生物分布显示瘤内注射后制剂主要滞留于肿瘤床，脱靶器官蓄积可忽略。瘤内摄取分析显示 HNP 主要被免疫细胞内化（ DC 占 39.6% ，肿瘤细胞仅 2.4% ）， CXCL9 表达亦局限于 DC ，证明 HNP 实现了 APC 偏向的胞内递送与 STING 激活。免疫重塑分析显示， HNP 升高瘤内 CD8α ⁺ /CD103 ⁺ cDC1 比例、促进 DC 成熟（ CD80 ⁺ CD86 ⁺ ），增强 cDC1 的 SIINFEKL 呈递，扩增 OVA 特异性 CD8 ⁺ T 细胞并促其向 G r zmB ⁺ /IFNγ ⁺ 效应表型分化。

研究团队进行了多模型疗效验证， 在原位 4T1 乳腺癌模型中 ， HNP 实现最持久的原发肿瘤抑制，并显著抑制自发肺转移 — 终点离体活体成像（ BLI ）、 Bouin 固定大体肺及肺组织学均显示 HNP 组肺转移 负荷大幅降低。在低免疫原性的 Panc02 胰腺癌模型中， HNP 单用延缓肿瘤进展，与免疫原性细胞死亡（ ICD ）诱导剂 多柔比 星（ Dox ）联用后疗效进一步增强， 7 只小鼠中 2 只达到完全缓解。

机制探究 解析了 HNP 疗效的细胞基础。在 Batf3-/- 小鼠（ cDC1 缺失）或清除 CD8 ⁺ T 细胞后 HNP 疗效完全消失，而清除巨噬细胞不影响疗效，证实疗效依赖 Batf3 依赖的 cDC1-CD8 ⁺ T 细胞交叉致敏轴。多重免疫组 化空间 分析进一步显示， HNP 处理组肿瘤内 CD103 ⁺ cDC1 与 CD8 ⁺ T 细胞浸润增加、 CXCL9 信号增强，且 30 μm 邻域内 cDC1-CD8 ⁺ T 细胞空间共定位显著增多，提示 HNP 建立了 CXCL9 富集的 cDC1 生态位并促进 T 细胞 聚集 。

为评估人源环境中的抗肿瘤活性，研究建立了 CD34 ⁺ 人源化 NSG-SGM3 小鼠的 HT29 人结肠癌 CDX 模型。 HNP 治疗抑制肿瘤进展， 5 只小鼠中 1 只完全消退，中位生存期延长至 45 天。人源 DC-T 细胞 IFN-γ ELISpot 实验显示， HNP 处理的人 DC 可显著增强自体 CD8 ⁺ T 细胞的抗原特异性应答，斑点形成单位较 PBS 升高 4.7 倍，为临床转化提供了人源化依据。

综上，该研究 通过 通过 pH 门控让两种 免疫信号 " 各就各位、先后解锁 " ，将 STING 激动剂的作用精准限定于处理抗原的 DC ，直击 STING 激动剂治疗的核心瓶颈。 与全身给药的 CD47 抗体不同，该制剂以无 Fc 效应的 αCD47 短 肽经瘤 内局部给药， 仅作用 于 肿瘤微环境，可增强疗效并避免贫血等血液学毒性。 从机制上看，空间有序的线索呈递赋予 " 先解除胞外检查点、再提供胞内激动剂 " 的时序逻辑，避免过早 STING 激活导致的 DC 过度成熟与抗原加工受限。该工作为基于 DC 的下一代肿瘤免疫治疗提供了“ 机制引导的组合” 设计范式，具有良好的临床转化潜力。

中国药科大学 博士生 项舒婷 为本论文第一作者，南开大学医学院博士生马珊珊、 中国药科大学 硕士生徐涂志 、天津医科大学肿瘤医院于文 文 主管技师、天津医科大学王捷夫教授为 论文 的共同 第一作者 。 天津医科大学肿瘤医院 王建教授 为 本论文通讯作者 ， 中国药科大学李苏 昕 教授 、 天津医科大学肿瘤医院 秦婷婷 教授 、 天津医科大学肿瘤医院 宋伟杰教授、 天津医科大学肿瘤医院 任秀宝教授担任共同 通讯作者 。该研究在 “ 人源化小鼠构建 ” 方面得到了天津市中心妇产医院尤鑫主任的大力支持，同时感谢天津医科大学肿瘤医院刘婷、戚颖技师对本文做出的重要贡献。

原文链接：https://www.cell.com/cell-reports-medicine/fulltext/S2666-3791(26)00442-8

制版人：十一

参考文献

1. Jhunjhunwala , S., Hammer, C., and Delamarre , L. (2021). Antigen presentation in cancer: insights into tumour im munogenicity and immune evasion.Nat Rev Cancer21 , 298-312. 10.1038/s41568-021-00339-z.

2. Wculek , S.K., Cueto , F.J., Mujal , A.M., Melero , I., Krummel , M.F., and Sancho, D. (2020). Dendritic cells in cancer immunology and immunotherapy.Nat RevImmunol20, 7 -24. 10.1038/s41577-019-0210-z.

3. Ishikawa, H., and Barber, G.N. (2008). STING is an endoplasmic reticulum adaptor that facilitates innate immune signalling .Nature455, 674-678. 10.1038/nature07317.

4. Wu, J., Chen, Y.J., Dobbs, N., Sakai, T., Liou , J., Miner, J.J., and Yan, N. (2019). STING-mediated disruption of calcium homeostasis chronically activates ER stress and primes T cell death.JExpMed216 , 867-883. 10.1084/jem.20182192.

5. Gulen , M.F., Koch, U., Haag, S.M., Schuler, F., Apetoh , L., Villunger , A., Ra dtke , F., and Ablasser , A. (2017). Signalling strength determines proapoptotic functions of STING.NatCommun8 , 427. 10.1038/s41467-017-00573-w.

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（*排名不分先后）

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