CD3 binder 的价值有多大？——从重组 TCE、体内编码 TCE 到体内 CAR-T，重新理解 CD3 binder 的核心价值

CD3 几乎表达于所有成熟 T 细胞，是药物利用 T 细胞效应功能的天然靶点。过去，行业通常把 CD3 binder 视为 T 细胞衔接器（TCE）中相对固定的 T 细胞结合臂；如今，它已被用于重组蛋白 TCE、mRNA/DNA 体内编码 TCE，以及将 CAR、基因编辑工具或其他核酸载荷直接递送至 T 细胞的靶向载体。随着应用场景扩展，核心问题也随之变化：

• CD3 binder的潜力到底有多大？

• 一条 CD3 binder 能否跨技术路线使用？

• 不同路线对其表位、亲和力、激活强度、内吞和分子格式分别提出了什么要求？

先给结论

1. CD3 binder正在从TCE中的“一个结合臂”，拓展为围绕T细胞构建多种治疗技术的关键功能模块。

• 在重组TCE中，它负责募集并激活T细胞；在in vivo TCE中，同样的激活功能需要进一步适配持续表达；而在in vivo CAR-T等T细胞靶向递送中，其角色进一步转变为T细胞识别与内吞入口。CD3 binder的应用边界正在从蛋白药延伸至体内表达和细胞原位工程。

2. 不同应用场景需要不同类型的“CD3 binder”，不存在脱离具体产品场景的最优序列。

• 重组TCE更关注靶依赖性激活、效力与安全窗口的平衡；in vivo TCE进一步强调低背景激活、持续表达条件下的安全性以及表达/分泌适配性；T细胞靶向递送则更关注高效结合与内吞，同时尽量减少非预期TCR/CD3激活。因此，CD3 binder不能只以亲和力或体外杀伤活性评价，而应结合表位、激活、内吞和可开发性进行场景化判断。

3. 抗体格式没有简单的代际替代关系，但随着多特异、in vivo表达和靶向递送兴起，VHH的工程优势正在被放大。

• IgG/Fab拥有最成熟的抗体工程、CMC和临床基础，scFv兼具单链化与充分临床验证；VHH则凭借小尺寸、短编码序列、无需VH/VL配对和较高模块化自由度，更容易适配复杂多特异TCE、in vivo TCE以及载体表面靶向递送。VHH的优势不是“全面取代”Fab/scFv，而是在新一代高工程复杂度场景中提供更大的设计空间。

4. CD3 binder真正的技术壁垒不是某一项参数领先，而是多项关键属性能够在同一序列或序列体系中同时成立。

• 高亲和力未必意味着更好的安全窗口，小尺寸也不等于更好的药物；真正具有竞争力的CD3 binder，需要同时具备合适的表位与亲和力、靶依赖性激活、低非特异激活、可调的激活强度、良好表达与稳定性、人/猴交叉属性，以及跨不同分子格式和技术路线的工程适配性。因此，最终竞争的也不是“一条最强的CD3 binder”，而是一套多维属性均衡、可按场景选择并拥有完整验证数据的CD3 binder序列体系。

CD3 binder 的应用版图：从 TCE 结合臂拓展为多种技术路线的关键模块

过去，CD3 binder更多被视为TCE分子中负责募集和激活T细胞的一个结合臂；但随着治疗技术从重组蛋白进一步向体内表达和细胞原位工程发展，CD3binder的角色正在发生扩展。

除传统重组TCE外，CD3 binder已进一步用于mRNA/DNA体内编码TCE，并作为T细胞靶向配体应用于CD3靶向病毒载体、tLNP等递送体系，将CAR、基因编辑工具或其他核酸载荷直接递送至T细胞。

这意味着，CD3 binder的价值已经不再局限于“如何构建一个TCE”，而正在向“如何利用T细胞构建不同治疗形式”延伸。

从当前研发进展看，CD3 binder的应用已经形成了从成熟蛋白药 → 体内表达蛋白 → T细胞原位工程逐步向外扩展的技术版图。

图 1｜CD3 binder的应用版图正在从成熟TCE向体内表达与T细胞原位工程拓展

从研发成熟度看，这一应用扩展已经呈现出清晰的梯度。重组蛋白TCE已进入成熟商业化阶段，已有多款产品获批；体内编码TCE已经获得早期临床概念验证；CD3靶向病毒载体也已进入临床探索，而CD3靶向tLNP目前主要处于临床前开发阶段。这种成熟度差异并不意味着新兴路线价值较低，反而反映出CD3 binder正在被不断导入新的技术体系。

CD3 binder应用边界持续扩展的根本原因，在于CD3几乎覆盖所有成熟T细胞，并能够同时承担“功能激活”和“细胞识别”两类任务。当治疗产品需要利用T细胞杀伤靶细胞时，CD3 binder可以作为效应细胞募集模块；当治疗产品需要将外源载荷直接送入T细胞时，它又可以转化为细胞靶向入口。

从重组TCE到in vivo TCE，再到in vivo CAR-T及其他T细胞靶向递送技术，CD3 binder正在经历从“单一药物组件”向“跨技术路线通用模块”的角色转变。只要新的治疗技术仍需要募集T细胞、调控T细胞或向T细胞递送载荷，CD3 binder就存在进一步进入该技术体系的可能。

因此，CD3 binder的长期价值并不只取决于TCE这一单一赛道，而更取决于未来整个T细胞治疗技术版图的扩展。

三类应用场景，对 CD3 binder 的要求并不相同

CD3 binder在不同技术路线中承担的功能并不相同，因此其理想特性也存在明显差异。

• 在重组蛋白TCE中，CD3 binder是募集并激活T细胞的效应臂，核心是形成高效免疫突触，同时控制非特异性T细胞激活；

• 在in vivo TCE中，其作用仍是募集和激活T细胞，但由于TCE由体内持续表达，对低背景激活、表达稳定性和分泌效率提出了更高要求；

• 而在in vivo CAR-T等T细胞靶向递送中，CD3 binder的角色则发生明显变化——不再以激活T细胞为主要目的，而是作为T细胞识别与递送配体，促进载体结合和内吞，并尽量避免高强度触发TCR/CD3信号。

因此，并不存在适用于所有技术路线的“最优序列”，评价CD3 binder不能只看亲和力或体内外杀伤活性，而应首先明确其应用场景，再匹配相应的结合表位、激活能力、内吞特性和可开发性进行综合评估。

▌重组蛋白 TCE：兼顾抗肿瘤效力与全身性 T 细胞激活风险

重组TCE理想CD3 binder = 高靶依赖杀伤 + 可控T细胞激活

在重组TCE中，CD3 binder最核心的作用是募集T细胞、诱导免疫突触形成并触发TCR/CD3信号，因此其设计首先服务于杀伤效力。CD3结合表位、亲和力和分子几何结构都会影响T细胞募集效率、免疫突触质量及激活阈值。

但更强的CD3结合或激活并不一定意味着更好的药物。过高亲和力或过强的TCR/CD3聚簇可能提高非靶依赖性T细胞激活、细胞因子释放和CRS风险。因此，重组TCE对CD3 binder的核心要求并不是“越强越好”，而是在靶细胞存在时形成充分激活，在缺乏靶细胞时保持较低背景活性。

因此，这一场景最关注的是：结合表位、亲和力、激活强度和靶依赖性之间的平衡。

▌in vivo TCE：同样需要激活，但“持续表达”改变了最优特性

in vivo TCE理想CD3 binder = 低背景激活 + 高靶依赖性 + 高表达/分泌适配性

在in vivo TCE中，CD3 binder的核心功能与重组TCE相同，仍然负责募集并激活T细胞。不同之处在于，TCE不再以预先制备的蛋白药形式给入体内，而是由mRNA/DNA等在体内持续表达和分泌。

这一变化显著改变了CD3 binder的设计要求。重组蛋白TCE可以通过剂量、输注速度、step-up dosing及停药调节暴露；而体内表达一旦启动，其短时间内的表达峰值和持续时间更难即时干预。因此，在重组TCE中可以接受的CD3激活强度，在持续表达场景下未必仍然具有足够的安全窗口。

由此，体内编码TCE通常更加关注低背景激活、适中的CD3亲和力、较低的持续TCR刺激以及高靶依赖性。与此同时，binder本身还需要适合细胞内合成和分泌，包括良好的折叠稳定性、分泌效率和较低的聚集倾向；对于载荷受限的平台，较小的序列尺寸也具有额外优势。

因此，这一场景的核心是：不仅要“能激活”，还要“适合长期、持续地被表达和使用”。

▌T 细胞靶向递送：从“激活模块”转变为“靶向与内吞模块”

T细胞靶向递送理想CD3 binder = 高靶向/高内吞 + 低T细胞激活

在in vivo CAR-T等T细胞靶向递送中，CD3 binder承担的角色发生了本质变化。此时它的主要任务不再是激活T细胞，而是作为T细胞靶向配体，将LNP、病毒载体或其他递送系统富集到T细胞表面，并促进载荷进入细胞。

因此，这一场景下评价CD3 binder的标准也随之变化：高效结合还不够，更重要的是能否实现高效内吞，同时尽量不触发高强度的TCR/CD3信号。

这一点并不容易实现。CD3本身就是TCR复合物的重要信号组分，当多个binder以较高密度排列在LNP或病毒颗粒表面时，多价结合可能产生明显的avidity效应，并诱导TCR/CD3聚簇，从而造成CD69、CD25等激活标志物上调、细胞因子释放、CD3下调，甚至影响T细胞后续功能。因此，递送场景需要同时优化结合表位、亲和力、内吞效率、binder密度和空间排布，尽量将“受体结合/内吞”与“信号激活”解耦。

此外，不同CD3表位可能对应不同的受体内吞行为和信号传导能力。

因此，这一场景的关注的是：“高内吞、低激活”往往比单纯的高亲和力更具有价值。

图 2｜三类应用场景对 CD3 binder 的关键要求

从重组蛋白TCE、in vivo TCE到体内T细胞靶向递送，CD3 binder并不是简单地在不同平台间重复使用，而是在承担不同的功能。 在重组蛋白TCE中，它是决定T细胞募集与激活效率的效应模块；在in vivo TCE中，同样的激活功能需要进一步适配持续表达环境；而在in vivo CAR-T等T细胞递送中，其角色则转变为细胞识别和内吞入口。功能变化也意味着评价标准随之变化——从关注结合及激活效力和靶依赖性，逐步延伸至持续表达适配性、受体内吞效率以及低信号激活能力。

因此，一条CD3 binder序列的价值不能仅以亲和力或TCE杀伤活性判断，更重要的是其是否具备与具体应用场景相匹配的特性组合。拥有不同表位、亲和力、激活和内吞特征的CD3 binder序列库，也因此具有更大的平台化价值。

从全尺寸 IgG、Fab、scFv 到 VHH：不同CD3抗体格式各有适用场景

CD3 binder并不存在单一的标准格式。目前TCE及T细胞靶向技术中常见的抗体模块主要包括全尺寸IgG、Fab、scFv和VHH。抗体格式不仅决定分子大小，也直接影响TCE的构型设计、编码负担、组装复杂度和多特异扩展能力。

在传统重组蛋白TCE中，IgG-like架构及Fab/scFv结合臂凭借成熟的抗体工程和CMC体系占据主流；随着多特异TCE、体内编码TCE以及T细胞靶向递送的发展，分子尺寸、编码长度、链间配对和模块化组装能力的重要性正在快速上升，VHH等单域抗体的工程优势也因此更加突出。

图 3｜IgG、Fab、scFv 与 VHH 的典型结构示意图

Fab→scFv→VHH 并不是单向替代的演进关系，而是根据产品需求并行发展。临床成熟度、分子大小、结构复杂度、表达方式、工程自由度和 CMC 可开发性不同，三种格式的优势场景也不同。

▌Fab/IgG-like：临床和 CMC 成熟度最高，适合长半衰期重组 TCE

IgG/Fab体系最大的优势是成熟。IgG-like TCE能够直接利用成熟的抗体表达、纯化、制剂和Fc工程体系，并可通过FcRn回收实现长半衰期，因此目前获批和临床后期TCE仍大量采用IgG-like架构。Fab作为CD3结合臂具有天然VH/VL及恒定区支撑，结构稳定、临床验证充分。

其代价是分子尺寸较大、需要重轻链正确配对，并增加多特异分子的链间错配和组装复杂度。

因此，当TCE从双特异进一步向三特异、多模块甚至体内编码方向演进时，其工程负担会逐步放大。

▌scFv：适合单链构建，已有充分临床验证，但VH/VL配对和linker仍是工程负担

scFv通过柔性linker连接VH和VL，将传统抗体结合位点压缩为约25–30 kDa的单链结构，是BiTE等早期TCE最具代表性的CD3 binder格式。其优势在于尺寸明显小于Fab、编码序列更短、容易进行串联和多特异组装，且已有充分的人体临床验证。

但scFv本质上仍由VH和VL两个结构域组成，其正确折叠依赖VH/VL界面以及linker长度和构象。部分scFv容易出现稳定性下降、自聚集或表达量偏低，因此往往需要针对具体序列进行较多工程优化。

scFv解决了Fab“太大、双链”的问题，但并未完全解决VH/VL配对带来的结构复杂性。

▌VHH：最小的完整抗原结合单元，为多模块和体内表达释放更大工程空间

VHH仅由一个可独立折叠并完成抗原识别的可变结构域构成，典型分子量约12–15 kDa、编码序列约360–420 bp，是目前常用抗体结合模块中尺寸最小、结构最简洁的完整抗原结合单元之一。

与Fab和scFv相比，VHH最大的差异并不只是“小”，而是不依赖VH/VL配对，也不需要连接VH和VL的linker。这意味着在构建双特异、三特异甚至更多模块的TCE时，可以显著降低链间配对和结构组装复杂度，并为TAA binder、CD3 binder、共刺激模块、半衰期延长模块以及条件激活模块预留更大的工程空间。

这种优势在in vivo TCE和T细胞靶向递送中进一步放大。对于mRNA/DNA编码TCE，更短的CD3 binder可以减少编码负担，并有利于多模块分子在单一开放阅读框中的构建和表达；对于tLNP、病毒颗粒等表面偶联场景，VHH较小的空间占位也有利于提高单位表面积的有效配体展示，并扩大配体密度和空间构象的调节范围。

VHH的临床应用积累目前仍少于传统Fab/scFv，但随着多特异抗体、体内表达蛋白和细胞靶向递送等技术的发展，抗体格式的评价标准正在逐步增加对编码效率、模块化程度和工程自由度的关注，这恰恰是VHH最具优势的方向。

抗体格式的价值取决于应用场景。 IgG/Fab凭借成熟的抗体工程、CMC和临床验证体系，仍然是重组蛋白TCE的重要选择；scFv通过单链化显著缩小了分子尺寸，并已在BiTE等产品中得到充分验证；而VHH进一步将抗原结合功能压缩到单一结构域，在保持完整结合能力的同时，减少了VH/VL配对、linker和多链组装等工程约束。

随着TCE从传统双特异蛋白向多特异、多功能、体内编码和T细胞靶向递送演进，CD3 binder不再只是需要“能够结合CD3”，还必须适应越来越有限的分子空间和越来越复杂的工程组合。

在这一趋势下，VHH的小尺寸、短编码序列和单域结构，使其工程优势被进一步放大，也使其成为下一代CD3 binder值得重点关注的抗体格式。

主流CD3 binder家族比较：从经典公开序列到新型VHH

目前公开资料中常见的 CD3 binder 可分为两类：一类是 OKT3、SP34、UCHT1 等已公开并被广泛使用的序列家族；另一类是企业围绕特定产品需求自主开发并布局知识产权的序列，如 TeneoOne 开发的 F2B，以及 Fapon 的 CD3/TCR VHH。

这些CD3 binder并不存在简单的优劣之分，而是在结合表位、T细胞激活强度、细胞因子释放特征、人猴交叉属性、工程适配性及适用场景等方面各有侧重。早期CD3 binder的核心目标更多是实现有效T细胞募集与激活，而随着TCE逐步向长半衰期IgG-like、多特异、in vivo TCE以及T细胞靶向递送拓展，CD3 binder的评价标准也从“能否激活T细胞”，进一步延伸至“是否具备更好的安全窗口和工程适配性”。

因此，下表按“主要特性—适用场景—代表应用”来理解各类主流CD3 binder家族：

PS：不宜将不同研究中的功能数据作简单横向排序。

从行业发展看，主流CD3 binder的演进方向大致正在经历三个阶段：

• 第一阶段，重点解决“能否通过CD3有效募集并激活T细胞”；

• 第二阶段，重点优化“在保持活性的同时降低细胞因子释放、改善安全窗口”；

• 第三阶段，则进一步进入“如何适配多特异、体内表达和靶向递送”等新型应用。

不同CD3 binder的优劣不能脱离具体应用场景判断，而是需要针对不同治疗模式和开发目标形成不同的差异化选择。OKT3、SP34、UCHT1等经典家族提供了最丰富的机制和临床经验；F2B、4B1体现了对安全性和细胞因子风险控制的持续优化；而以Fapon CD3/TCR VHH为代表的VHH类CD3 binder，则进一步将竞争维度从“经典蛋白药活性”延伸到“工程灵活性和新技术路线适配性”。

随着CD3 binder的应用边界从传统重组TCE扩展到多特异TCE、in vivo TCE和T细胞靶向递送，CD3 binder的评价重点也在发生变化：除了亲和力和激活能力，还越来越强调编码负担、链配对复杂度、表面展示适配性和多模块工程兼容性。在这一趋势下，VHH格式的CD3 binder价值有望被进一步放大。

CD3 binder的壁垒，不在单一属性，而在关键特性的组合

对CD3 binder而言，单一属性领先并不足以形成真正的技术壁垒。高亲和力未必意味着更好的安全窗口，强T细胞激活可能伴随更高的细胞因子释放风险；小尺寸和短编码序列虽然有利于工程构建，但如果稳定性、表达水平或功能活性不足，同样难以转化为药物价值。真正具有竞争力的CD3 binder，需要在多个相互制约的关键属性之间形成较优组合。

这种“组合能力”至少包括：合适的结合表位与亲和力、靶依赖性的T细胞激活、较低的非特异性激活和细胞因子释放、可调的激活强度、良好的表达与稳定性、人猴交叉属性，以及适配不同分子构型和技术路线的工程灵活性。 而且，不同应用场景对这些属性的权重并不相同——重组TCE更看重效力与安全窗口的平衡，in vivo TCE进一步强调持续表达条件下的低背景激活和表达适配性，T细胞靶向递送则更加关注高效靶向、内吞以及低非预期T细胞激活。

因此，CD3 binder真正的壁垒并不是某一项指标做到极致，而是能够形成一组经过验证、彼此匹配且可针对不同应用场景进行选择的序列资产。 从这个角度看，VHH的小尺寸、单结构域和短编码序列提供了更大的工程自由度，但格式优势本身并不等同于产品优势；只有进一步叠加差异化表位、可选择的亲和力与激活梯度、人/猴交叉反应、低非特异性激活、良好表达与稳定性，以及跨重组TCE、in vivo TCE和T细胞靶向递送的功能验证，其结构优势才能真正转化为可持续的技术壁垒和BD价值。

最终竞争的不是“一条最强的CD3 binder”，而是一套在效力、安全性、可开发性和应用扩展性之间取得平衡，并拥有完整验证数据支撑的CD3 binder序列体系。

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