河北
一种曾被弃用为无效的药物突然起效了——当科学家在更贴近人体环境的条件下测试时。这个发现挺让人意外的，西北大学的科学家揭示了药物行为的一条隐藏规则：药物的有效性会因我们细胞内环境的不同而发生巨大变化。
在这项新研究中，科学家发现人类生物学的两个基本特征——体温和细胞内的钙水平——可以改变药物和作用目标之间的互动方式，有时甚至完全逆转药物的效果。
这些发现可能有助于解释为什么一些候选药物在早期实验室测试中看起来很有前景，但在后续开发中却失败。它们也可能提供一种更聪明的设计思路，来研发出更有效、副作用更少的药。
这项研究发表在《自然结构与分子生物学》上。
“药物不是单打独斗起作用的，”西北大学的吕伟表示，他与长期合作者杜娟共同领导了这项研究。“它们是在细胞的生理环境里干活的。通过把温度和钙纳入实验，我们发现了以前压根儿看不到的药物活性。”
吕伟和杜娟都在西北大学温伯格文理学院当分子生物科学教授，也在西北大学范伯格医学院任药理学教授，还是西北大学化学生命过程研究所的成员。杜娟和吕伟实验室的博士后研究员胡金宏是这项研究的第一作者。
打中一个会变形的靶子
在早期评估中，研究人员一般是在简化了的实验室条件下测药——常常在室温下，用的化学环境也不一定跟人体内的真实情况一样。
但蛋白质是动态的分子，会变来变去。它们的结构会跟着环境变，比如温度啊、钙这类化学信号。因为药物一般是通过跟蛋白质结合来起效的，所以就算结构只变一点点，药效也可能大不一样。说白了，蛋白质要是变了形，药效也可能跟着变。
为了更好地理解这层关联，西北大学团队聚焦于TRPM4，这是一种参与心律、免疫反应及其他基本生物功能的蛋白质通道。他们在表达TRPM4通道的细胞上测试了一种小型合成分子——三苯基氧化膦（TPPO）。
在简化条件下的实验室测试中，TPPO看起来没啥动静，对TRPM4没有影响。但当西北大学团队在体温（37°C / 98.6°F）和接近生理状态的钙离子浓度下测试时，这种被认为无活性的化合物却强烈激活了TRPM4通道。
“这彻底推翻了我们原来的想法，”杜说。“这说明，我们可能光因为测试条件不对，就漏掉了很多重要的候选药。”
一种分子，相反效果
在另一组实验中，团队又发现了另一个意想不到的情况。这次，研究人员测试了一种名为Necrocide-1（NC1）的化合物，已知它能激活TRPM4。在低钙离子浓度下，NC1跟预期一样，把蛋白质通道给打开了。但当钙离子浓度升高时——就像细胞有压力、受伤或生病时常发生的那样——同一种分子基本就失效了。
说白了：细胞的内部环境决定了药物是否有效。
吕博士说：“这说明，药物的行为并非固定不变。同一种分子在不同的生物学环境中可能表现出截然不同的行为。”
为了搞清楚为啥会这样，吕博士、杜博士及其团队使用了冷冻电子显微镜，这是一种能够以近原子分辨率可视化蛋白质的强大成像技术。
他们发现，TRPM4有个灵活的药物结合区，该区域的形状会随温度和钙离子水平的变化而改变。这些形状变化决定了哪些化合物能够与蛋白质结合，以及结合后会发生什么。
“这些结构清楚地显示了环境是怎么改变结合口袋的，”杜说。“哪怕温度或钙只变一点点，也能让药物和蛋白质的互动方式变样。”
迈向更智能的疗法
这项研究提出了吕和杜说的“环境感知药理学”这个新想法。与其造一种在身体哪儿都一样起作用的药，不如让科学家搞出只在生病时才激活的治疗方法。比如说，药可以只在那些钙高得离谱的、有压力或坏掉的细胞里才起作用。这样治疗能更准，副作用也更少。
吕和杜说，他们这项研究的意义可不止TRPM4这一个。要是温度和细胞里的化学变化能大大改变一个药靶，那很多别的靶点可能也有类似的隐藏问题。
“这项研究点出了我们在搞生物学和做治疗时漏掉的一个方面，”杜说。“要是把生理条件重新考虑进去，我们就能更明白蛋白质是怎么工作的——还有怎么有效地对付它们。”
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