烷氧基丙二烯在现代合成中的反应性、催化与复杂性构建

引言

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01

烷氧基丙二烯因其独特的正交累积π体系与sp杂化中心碳原子，表现出区别于传统烯烃的反应模式，已成为现代合成化学中不可或缺的构建模块。其可于温和条件下转化为β-官能化羰基衍生物，长期被视为丙烯醛或丙烯醛缩醛的合成等价物（Reissig等）。现聚焦近十年烷氧基丙二烯化学的概念性进展，特别是过渡金属催化、光催化与自由基化学如何将其从经典极性合成子转化为高适应性反应平台。

方案1. 烷氧基丙二烯的通用合成方法：(a) 炔丙基醚的碱促进异构化；(b) 临时硅烷化/C-3官能化；(c) Sonogashira偶联/炔-丙二烯异构化；(d) 锂化/亲电试剂捕获。（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

作为瞬态中间体的烷氧基丙二烯

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Du等证明原位生成的烷氧基丙二烯可作为α,β-不饱和酮的替代物，参与Giese型自由基加成，与N-苄基酮亚胺反应合成γ-氨基酮（GABA类似物）（方案2）。Selander组发展了In催化炔基烯酮与环状酮烯胺的α,α′-环化反应，通过原位生成1,2-丙二烯基酮中间体构建双环[3.n.1]和[4.n.1]烯酮骨架（方案3）。

方案2. 原位生成烷氧基丙二烯作为α,β-不饱和酮替代物的Giese型自由基加成（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

方案3. In催化构建双环[3.n.1]和[3.3.1]烯酮骨架（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

过渡金属催化转化

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钯催化

机理基础：Trost组（2003）确立的机理框架：Pd(0)与亲核试剂/酸性添加剂生成Pd-H，经氢钯化生成π-烯丙基Pd中间体，受亲核试剂进攻得烯丙基化产物。Trost配体（DACH骨架双膦）控制对映选择性（方案4）。

方案4. Pd催化丙二烯不对称氢官能化通用机理及Trost配体（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

C-O键形成：Cao等（2015）报道酚类的Pd催化氢烷氧基化（方案5）。Rhee组系统拓展：2016年结合RCM实现芹糖及寡糖从头合成；发展Pd-Au串联催化构建吡喃骨架；用于高度取代烯-烷氧基丙二烯的非对映选择性氢烷氧基化；经迭代策略完成Landomycin Y等复杂寡糖汇聚式合成；2021年用于HIV蛋白酶抑制剂骨架合成；发展固相合成；2026年强碱促进变体实现受阻叔醇加成。

方案5. Pd催化烷氧基丙二烯与酚的氢烷氧基化（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

C-N键形成：Rhee组（2017）实现未保护嘧啶核碱基的不对称加成合成N-糖苷，应用于(−)-Tegafur的首次催化不对称合成（方案12）；同年实现吲哚的N-选择性加成。

方案12. Pd催化嘧啶与烷氧基丙二烯的不对称加成合成N-糖苷（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

互补转化：Zeng等（2020）报道萘酚的Pd催化去芳构化烷基化（方案14）；Wang等报道肟的Pd催化不对称加成。Zhou/Zhang/Jiang等（2021）报道阻转选择性氢胺化合成轴手性磺酰胺；Gómez-Bengoa/Rutjes等（2017）报道唑类杂环氢胺化；Wang等报道2-吡啶酮氢胺化及N-氨基吲哚-2-羧酸酯N-烷基化构建N-N轴手性。

方案14. Pd催化萘酚去芳构化不对称烷基化（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

C-C键形成：Deagostino等（2018）报道Pd催化烷氧基丙二烯与N-对甲苯磺酰腙偶联合成共轭/跳二烯（方案21）。Rhee组（2021）发展β-酮酸的Pd催化不对称脱羧加成。Snaddon等（2022）报道Pd/异硫脲协同催化酯的α-烷基化。Zi等（同年）发展非对映发散aldol型偶联。Yu（2023）报道单氟化亲核试剂的氢烷基化。Wang等（2025）报道2-酰基咪唑的氢烷基化。

方案21. Pd催化偶联合成共轭/跳二烯（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

双金属协同催化：Zi等（2021）报道Pd/Cu或Pd/Ag双金属催化烷氧基丙二烯与醛亚胺酯偶联，实现β-氨基醇的非对映发散合成（方案27-28）。

方案27-28. 双金属催化非对映发散合成β-氨基醇及机理（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

硼-钯双催化：Loh等报道Pd/有机硼双催化烷氧基丙二烯与碳水化合物的位点和对映选择性C-C键构建（方案29-30）。Wang等（2025）报道Pd/硼烷双催化烯酮的插烯加成，实现立体发散合成。

方案29-30. Pd/有机硼催化碳水化物位点选择性官能化及机理（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

铜催化

Sun等（2023）报道CuCl₂催化烷氧基丙二烯与半缩醛胺的醚化（方案33）。Yin等（2024）报道Cu(I)催化硅氧基丙二烯与酮的还原烯丙基化。Roy/Chegondi等（2024）报道CuH催化还原偶联合成1,2-syn-tert,sec-二醇及与酸酐的氢酰化。

方案33. CuCl₂催化醚化（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

其他金属

Chen等（2019）报道Pt催化二硼化（方案38）。Krische等（2021）报道Ru-BINAP催化羰基还原偶联。Sharma等报道Rh(III)催化C-H烯基化。

方案38. Pt催化二硼化/醛烯丙基化（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

金属介导反应性（锂、钛）

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锂化烷氧基丙二烯

LANCA反应：Reissig组发展的锂化烷氧基丙二烯-腈-羧酸三组分反应，经环化生成高度官能化吡啶和嘧啶（方案42）。应用于三氯甲基取代杂环合成、嘧啶-4-甲醛的多样性衍生化、1,2-二酮合成（可转化为喹喔啉）等。

方案42. LANCA反应及机理（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

其他亲电试剂：与肟衍生物（方案45）、硝酮、羰基化合物的反应；3-取代烷氧基丙二烯的溶剂依赖性环化；与N-对甲苯磺酰亚胺加成及5-endo-trig环化得2,5-二氢吡咯；通过糖衍生手性助剂实现非对映选择性控制。

方案45. 与腈氧化物/α-亚硝基烯烃反应（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

异硫氰酸酯：Nedolya/Trofimov组发展烷氧基丙二烯、异硫氰酸酯和烯丙基/炔丙基溴的一锅反应，获得2-氮杂-1,3,5-三烯，进一步环化得二氢噻唑、氮杂䓬等（方案53-54）；发展一锅三组分合成5-氨基噻吩-2-羧酸酯和噻吩-2-甲腈；合成官能化1,3-噻唑。Lannou/Sorin组（2016）报道烷氧基丙二烯-炔的分子内Pauson-Khand反应构建双环[5.3.0]环系。

方案53-54. 异硫氰酸酯参与的多组分杂环合成（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

钛介导

Sorin/Lannou组（2024）报道低价Ti(II)介导炔烃与烷氧基丙二烯的分子内偶联，在C-2位选择性成键（方案59）。

方案59. 低价Ti介导分子内环化（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

光化学转化

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Kumaraswamy等（2016）白光诱导苯基硫属化（方案60a）；Festa/Voskressensky（2020）Eosin Y光催化氢磺酰化（方案60b）；Deagostino/Renzi（2023）可见光氯胺化（方案60c）；Zhao/Hu（2024）可见光氢膦酰化（方案60d）；Wei/Shi（2025）Ir光催化[2+2]环加成（方案60e）。Breit组（2021-后续）发展Pd/光氧化还原双催化脱羧氢氨基烷基化及α-硅基胺烯丙基化。

方案60. 光化学官能化代表性示例（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

环加成

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Li/Lv/Luo（2018）In(I)/磷酸催化反电子需求[4+2]环加成（方案63）；Au催化[2+2+2+2]环加成；Nedolya等CuBr催化吡咯合成；Jasiński等双[3+2]环加成合成螺双吡唑啉；Wu/Shao/He无金属[4+2]环加成合成四氢哒嗪；Huang等[4+3]环加成构建七元碳环。

方案63. 各类环加成反应（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

全合成

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Rhee组应用Pd催化氢官能化/RCM策略实现：(−)-Swainsonine（方案70）、Landomycin P/Y、Saccharomicins、Staurosporine、Tetrocarcin A、Merremosides G/H2、Amipurimycin/4′-Deoxymiharamycin B、Himalomycin B。Reissig组利用锂化烷氧基丙二烯实现(−)-Hyacinthacine B4和(+)-Preussin。Li组（2020）实现Bufospirostenin A首次不对称全合成。Krische组实现Fostriecin形式合成。

方案70. 代表性天然产物全合成（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

聚合物合成

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Rhee组Pd催化氢烷氧基化/RCM合成含2,3,6-三脱氧吡喃糖苷寡糖聚合物（方案82）。Kim组发展含半缩醛胺的烯炔单体及酸可降解聚合物、含缩醛聚合物、ROMP/RCMD可回收聚合物。Marek组发展聚缩醛迭代合成及Coates-Claisen重排。

方案82. 聚合物合成策略（图源：Adv. Synth. Catal., DOI: 10.1002/adsc.70718）

展望

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近十年来，烷氧基丙二烯已从专业合成中间体发展为高度通用的反应平台。Pd催化氢官能化（特别是Rhee组的系统性工作）实现了糖苷、氨基醇等复杂手性骨架的高效构建；CuH催化提供还原烯丙基化互补平台；Pt、Ru、Rh等金属拓展反应多样性；Pd/异硫脲协同催化和Pd/B双催化实现非对映发散和位点选择性官能化；锂化烷氧基丙二烯提供极性反转的独特途径。烷氧基丙二烯已应用于(−)-Swainsonine、Landomycin、Staurosporine、Tetrocarcin A、Amipurimycin、Bufospirostenin A等复杂天然产物的全合成以及可降解聚合物的构建。未来挑战包括催化剂控制的三个丙二烯碳原子的位点选择性官能化、不对称自由基和光化学变体的进一步发展。烷氧基丙二烯的合成潜力仍在持续扩展。

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