吉林
在细菌与噬菌体持续数十亿年的分子军备竞赛中，科学家近日发现了一种前所未见的进攻策略。德国海德堡欧洲分子生物学实验室（EMBL）的研究团队证实，一种名为T7激酶的病毒蛋白酶，能够在感染发生的最初几分钟内，几乎对细菌体内所有蛋白质实施化学修饰，从而系统性瓦解细菌的多重免疫防御体系。
这项研究成果已于2026年8月19日发表在国际权威期刊《自然》上，由EMBL海德堡分部的Typas研究组与Savitski研究组联合完成。前者专注于细菌相互作用的高通量研究，后者则专精于开发与应用先进蛋白质组学技术。
一场“非特异性灾难”：几乎所有蛋白质无一幸免
研究团队选用了实验室中最为经典的模式系统——寄生于人类肠道内大肠杆菌的T7噬菌体，作为研究对象。他们将研究焦点锁定在磷酸化这一快速化学修饰过程上，这种修饰能够通过激活或抑制的方式，迅速改变蛋白质的功能状态。
实验结果令研究人员大为震惊：感染发生后短短几分钟内，几乎每一种细菌蛋白质都在其种群中的部分个体上出现了磷酸化修饰。这一现象的幕后推手，正是早在上世纪70年代便已被识别的T7激酶,但其活性规模之大,却是此前从未见过的。
据研究显示，T7激酶所能磷酸化的目标蛋白数量，超过了目前自然界已知的任何其他激酶，研究人员因此将其形象地称为“失控的大炮”。EMBL海德堡蛋白质组学核心设施负责人、资深科学家米哈伊尔·萨维茨基表示，团队意识到自己正在见证一起前所未有的分子事件——整个蛋白质组遭遇了一场完全非特异性的“灾难性磷酸化”。
萨维茨基进一步指出，这种现象此前从未被观察到过，而更令人着迷的是，这种大规模修饰竟然没有呈现出任何可辨识的规律或模式。这一发现随即带来了一个令人费解的谜题：早期研究显示，从T7噬菌体基因组中直接剔除该激酶，对感染过程本身似乎并无明显影响。
萨维茨基坦言，面对这样的谜题，研究人员一度感到相当困惑——一种表面上看不出任何表型效应的激酶，却似乎能够磷酸化整个蛋白质组中的几乎所有成员。研究团队进一步确认，这种激酶的作用窗口极为短暂，会在感染发生后的5到6分钟内自行关闭活性。
精准打击DNA结合蛋白，破解噬菌体免疫压制之谜
激酶自身的结构为解开这一谜团提供了重要线索。研究人员发现，被称为“关闭结构域”的区域虽然对磷酸化反应本身并非必需，却含有提示其可能具备DNA结合能力的化学特征。
据此，研究团队提出一种假说：这一结构域或许能够将激酶“锚定”在DNA分子附近，从而使其更容易接触到同样与DNA结合的细菌蛋白质。EMBL海德堡博士后研究员、论文第一作者之一塔拉·巴托莱克表示，从方法学角度看，验证这类假说本身并不容易，但团队设计了一项精巧的实验，能够精确测量细胞内某种蛋白质种群中被磷酸化的具体比例。
借助这一方法，研究团队证实，T7激酶确实优先针对细菌体内与DNA结合的蛋白质发起攻击，很可能借此干扰这些蛋白质的正常功能。而这类DNA结合蛋白，恰恰是细菌免疫防御系统的核心组成部分，负责识别并降解入侵噬菌体的DNA。
与这一假说相吻合的是，研究人员发现T7激酶确实能够帮助该噬菌体成功感染那些配备了此类防御机制的细菌菌株。这也从功能层面证实了这种“广谱式”磷酸化策略,在压制细菌免疫防线方面所发挥的实际作用。
从基础发现到治疗应用：噬菌体疗法的新方向
通过与其他噬菌体来源的激酶进行比较分析，研究团队发现，这种压制细菌免疫系统的策略，很可能是某些噬菌体在漫长演化过程中形成的一种保守机制。研究团队目前计划进一步探究其他类型的蛋白质修饰形式，并深入解析这些修饰对噬菌体感染过程的具体影响。
研究团队负责人阿萨纳西奥斯·Typas指出，要使噬菌体真正具备临床治疗价值，必须具备感染同一病原体多种不同菌株的能力。他同时强调，致病菌株在免疫系统配置上呈现出极高的多样性，且始终能够持续获取新的防御系统，这意味着开发具备广谱抗防御能力的工程化噬菌体，很可能是攻克有效噬菌体疗法这一难题的关键所在。
Typas表示，此次研究团队首次发现了这样一种具备广谱压制能力的酶,但可以确信，自然界中类似的分子机制远不止这一种，仍有大量尚待发现的空间。这一发现不仅为理解细菌与病毒之间的古老博弈提供了全新视角，也为设计新一代高效噬菌体疗法，对抗日益严峻的抗生素耐药性危机，开辟了颇具前景的技术路径。
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