抗 PD-1 解锁了 B 细胞的仓库：乙肝病毒练出来的抗体，转身去杀肝癌

省流

抗 PD-1 免疫治疗在肝癌里常被默认为"靠 T 细胞杀肿瘤"。中山大学陈淑玲、匡铭等领衔的团队翻出了另一条被忽视的线：针对乙肝病毒核心抗原（HBcAg）的高亲和力抗体，是抗 PD-1 在 HBV 相关肝细胞癌里起效的关键机制之一。他们从一项 phase 2 perioperative anti-PD-2 治疗可切除复发 HCC 的临床试验（NCT04615143）入手，结合单细胞多组学、抗体库分析和肿瘤内三级淋巴结构（TLS）的空间配对研究，发现在抗 PD-1 解锁的免疫微环境里，B 细胞在 TLS 中扩增并产出能识别 HBcAg 的高亲和力抗体。这些抗体通过 C1q 介导的补体激活直接杀伤肿瘤细胞，让抗 PD-1 的疗效建立在"被乙肝病毒训练过的 B 细胞"之上。论文为占全球 HCC 70%-80% 的 HBV 相关肝癌提供了新的机制解释，也为下一代联合治疗提供了靶点。

抗 PD-1 的另一条机制

HBV 慢性感染是肝细胞癌最主要的高危因素，全球七到八成的 HCC 病例背景里都有乙肝。临床上，抗 PD-1 抗体在这群患者里有效，但只对一部分起效；机理长期被默认为"重新激活耗竭性 T 细胞"。问题在于：为什么有些患者即便 T 细胞激活信号不强，肿瘤仍会缩小？为什么有些患者即便 T 细胞激活明显，肿瘤仍进展？陈淑玲团队想从 phase 2 perioperative anti PD-1 临床试验（NCT04615143）入组患者那里，找出"抗 PD-1 之外、被忽视的免疫事件"。

仓库里的旧抗体被翻出来

研究者先用单细胞多组学把入组患者的肝癌组织里 T 细胞和 B 细胞的状态切清楚，发现对治疗有反应与无反应的患者差异不在 T 细胞这一头，而在 B 细胞这一头：有反应的患者肿瘤里富集出大量处于活跃分化状态的 B 细胞，它们的 BCR 序列高度集中在 HBcAg 抗原识别区。换句话说，这些 B 细胞不是临时被某种肿瘤新生抗原激活的新兵，而是过去十几年甚至几十年里被乙肝病毒长期训练出来的"老兵"，它们的抗体库（BCR repertoire）里本来就有针对 HBcAg 的高亲和力模板。

接下来是用空间配对的 scRNA-seq 加 BCR-seq 把这群 B 细胞定位回肿瘤微环境。结果清晰：这些活跃 B 细胞集中在肿瘤内三级淋巴结构（TLS）里。TLS 是肿瘤里少见的"次级淋巴样器官"，是 B 细胞在肿瘤里完成局部扩增、抗体亲和力成熟、浆细胞分化的现场。在抗 PD-1 治疗有效的患者中，TLS 里 B 细胞分化的活跃程度和产生的抗 HBcAg 抗体量同步上升；而在治疗无效的患者中，TLS 里的 B 细胞要么数量稀少，要么处于"半睡半醒"状态。

抗体怎么从仓库搬到战场

HBcAg 是乙肝病毒复制时组装病毒核心的结构蛋白，传统认知里它主要待在病毒颗粒内部或肝细胞核内。但研究者发现，HBV 相关 HCC 细胞会把 HBcAg 主动运到细胞外空间（extracellular space），这意味着即便没有完整病毒颗粒，肿瘤细胞也始终在向微环境里"广播"HBcAg 抗原。抗 PD-1 解锁 T 细胞的同时，附带缓解了 B 细胞在 TLS 里的抑制状态，让"记得 HBcAg 脸"的 B 细胞扩增、分化、产生高亲和力抗体。这些抗体一旦与肿瘤细胞表面或紧邻细胞外基质里的 HBcAg 结合，就会像标记牌一样招募 C1q 启动补体级联反应，在肿瘤细胞膜上打孔，即"补体介导的肿瘤杀伤"。

研究者还专门开发了一种能在 TLS 内部原位可视化抗体亲和力增强的方法，用它直接证明：抗 PD-1 治疗有效的患者 TLS 里，B 细胞产生的抗体在体细胞高频突变（SHM）后亲和力一步步变高，对 HBcAg 的结合越来越牢。这是行业内第一次在肿瘤 TLS 内直接观察"抗体亲和力成熟"的方法学突破。

小鼠验证

体外实验用补体激活阻断实验证明，抗 HBcAg 高亲和力抗体对 HCC 细胞的杀伤严格依赖 C1q 起始的补体级联；用 C1q 敲除小鼠或抗体 Fc 段补体结合位点突变抗体处理，HCC 生长曲线回到未治疗对照水平。小鼠 HCC 模型里，单独抗 PD-1 或单独抗 HBcAg 高亲和力抗体都只能中等程度抑制肿瘤；两者联合使用，肿瘤缩小幅度远超单药，证明抗 HBcAg 抗体是抗 PD-1 疗效的"放大器"，而不是独立机制。

临床样本里能看到的指征

研究者进一步把这一发现转回临床。在 phase 2 试验入组患者中，治疗前 TLS 密度高、外周血抗 HBcAg IgG 滴度高的患者，更可能在抗 PD-1 治疗后实现肿瘤缩小与无复发生存延长；这两个指征都可以在常规临床样本（病理切片 + 血样）里测量，不需要复杂设备。如果在更大队列中验证成功，它们可以作为"HBV 相关 HCC 患者抗 PD-1 治疗受益预测"的双指标。

抗 PD-1 解锁的，不只是 T 细胞那一头。B 细胞记得的也不只是新抗原，它们记得人体十几年前、甚至几十年前被某种病毒刻下的脸。把这群老兵请到肿瘤战场，让它们从仓库里翻出旧的、但依然锋利的武器，是一项对"免疫治疗只靠 T 细胞"这一长期默认值的修正。下一次再讨论抗 PD-1 在 HBV 相关肝癌里的疗效，或许值得多问一句：B 细胞到位了没有？

来源期刊：Cancer Cell，2026，第 44 卷第 8 期，P1549-1567.E12

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