每年都要打流感疫苗？科学家正在找一把“万能钥匙”

每年秋天去打流感疫苗的时候，你有没有想过一个问题：为什么这针不能像乙肝疫苗那样，打几针管十年？

答案不复杂。流感病毒表面有个叫血凝素（HA）的蛋白，我们打的疫苗主要就是让免疫系统认识它。但 HA 的头部区域特别容易突变，今年的抗体明年可能就认不出新毒株了。这叫抗原漂移。更狠的是抗原转换，动物流感的基因片段重新组合，蹦出一个人类完全没见过的新亚型，过去一百年已经引发了四次大流行。

所以 WHO 每年都要猜明年流行哪株，厂商再赶工生产。

能不能做一种疫苗，不管流感怎么变都能挡住？这就是通用流感疫苗的梦想。最近一篇发表在 Immunological Reviews 上的综述，把我们离这个梦想的距离又拉近了一步。

免疫系统的 "偏科" 问题

要理解通用疫苗难在哪，得先看看 HA 蛋白的结构。它像一根棒棒糖，上面圆圆的是头部，下面连着的是茎部。

图1 流感 HA 蛋白结构：头部易变但免疫显性，茎部保守但免疫亚显性

头部暴露在最外面，免疫系统一眼就能看到，抗体反应特别强。但它恰恰是突变最快的地方。茎部埋在下面，结构更保守，不同毒株之间差别很小，可免疫系统就是 "看不见" 它，产生的抗体少得可怜。

用免疫学的话说，头部是免疫显性，茎部是免疫亚显性。这就像复习考试，总把时间花在已经背熟的旧题上，真正能应对新题型的关键知识点反而没人看。

通用流感疫苗的核心挑战，就是想办法把免疫系统的注意力从头部掰到茎部。

广谱中和抗体：希望之星

好在免疫系统并非完全对茎部视而不见。科学家发现了一类罕见的抗体，能识别 HA 茎部上高度保守的区域，对多种流感亚型都有中和能力，叫广谱中和抗体（bnAbs）。

举两个例子。靶向茎部中央区域的 CR9114，能同时中和甲型流感第 1 组和第 2 组病毒，甚至对乙型流感也有效。2022 年新发现的一类靶向茎部锚定区的抗体，能在 H1、H2、H5 等多种亚型间交叉反应。

这些抗体就像一把万能钥匙，不管锁怎么换外壳，核心锁芯都能捅开。但问题是这类抗体太少了，常规季节性疫苗打完，体内绝大多数抗体还是针对头部的，bnAbs 只占很小一部分。

怎么才能让身体多产生一些 bnAbs？这就要走进免疫系统里一个非常神奇的结构 —— 生发中心。

生发中心里的 "进化工厂"

bnAbs 有个共同特点：通常携带大量体细胞高频突变。这意味着它们不是天生就有的，而是在生发中心里经过一轮又一轮的选拔和突变才进化出来的。

生发中心是淋巴结里的一个特殊结构，里面主要有三类细胞在忙活：

图2 生发中心反应概览：GC B 细胞在暗区发生体细胞高频突变，在亮区与 Tfh 细胞和 FDC 相互作用

GC B细胞在暗区疯狂增殖并随机突变抗体基因，然后跑到亮区接受考验。滤泡树突状细胞（FDC）在亮区展示抗原，相当于考官。滤泡辅助性T细胞（Tfh）给B细胞提供生存信号，相当于赞助商。

能更好结合抗原的B细胞存活下来，继续突变和进化；结合不好的就被淘汰。这就是亲和力成熟。bnAbs需要多轮这样的进化才能诞生，所以生发中心反应持续得越久，越有可能筛选出罕见的bnAb前体。

生发中心里还有一套维持多样性的机制，避免所有B细胞都朝着同一个方向进化。不同生发中心之间相对独立，各自演化；有的生发中心被一两个克隆主导，有的则保持多样；反应开始后还会有新的naive B细胞加入进来；已产生的抗体会遮住显性表位，把选择压力推向其他表位；甚至一些原本有自反应倾向的B细胞，也能在生发中心里通过突变"减毒"后保留下来。这些机制共同保证了记忆B细胞库的丰富性，而广谱抗体的前体往往就藏在这些多样性里。

图3 生发中心BCR库多样性维持机制：独立GC进化、异质性克隆优势、naive B细胞晚期进入、抗体反馈、克隆救赎

被忽视的关键角色：Tfh 细胞

过去十几年，通用疫苗的研究几乎都盯着 B 细胞表位，也就是怎么设计抗原才能让 B 细胞更好地识别茎部。但这篇综述的作者们提出了一个很重要的观点：T 细胞表位被严重忽视了。

原因在于，生发中心里 Tfh 细胞是一种稀缺资源。GC B 细胞的数量远远多于 Tfh 细胞，大家都要抢 Tfh 的帮助才能活下来。Tfh 帮助充足时，选择压力放松，连那些亲和力较低、靶向茎部的 B 细胞也能存活和进化。Tfh 帮助不足时，只有亲和力最高的头部靶向 B 细胞能抢到资源，茎部靶向的 B 细胞直接被饿死。

而 Tfh 细胞能识别什么，取决于疫苗抗原里有哪些 T 细胞表位。如果疫苗里的 T 细胞表位太少，或者都集中在头部区域，那茎部靶向的 B 细胞就很难获得足够的 Tfh 帮助。

这就像办选秀节目，赞助商只认识头部选手的经纪人，茎部选手再优秀也拉不到赞助。

记忆 B 细胞：被低估的第二道防线

生发中心反应结束后，会留下两类产物：浆细胞（持续分泌抗体）和记忆 B 细胞（平时休眠，遇到抗原再激活）。

这篇综述特别强调了记忆 B 细胞的重要性。研究发现，记忆 B 细胞的抗体谱比浆细胞更丰富多样。那些靶向茎部的、交叉反应性的 B 细胞克隆，很多都藏在记忆 B 细胞库里。当遇到一个变异毒株、循环抗体已经不认得了的时候，这些记忆 B 细胞可以被快速唤醒，分化成浆细胞，产生能应对新毒株的抗体。

动物实验已经证明，记忆 B 细胞对抵御变异流感病毒的感染至关重要。

更有意思的是，那些在生发中心反应已经开始后才加入的 "晚到"B 细胞，特别容易分化成记忆 B 细胞，而且它们往往靶向的是亚显性的交叉反应表位。这意味着延长生发中心的持续时间，可能有助于招募更多这样的晚到者，丰富广谱抗体的储备。

预存抗体的双刃剑

大多数成年人已经反复接触过流感病毒，体内有大量预存抗体。这些抗体会怎样影响下一次接种呢？

研究发现了一个非常精妙的机制，叫抗体反馈。预存抗体如果识别疫苗抗原上的某个表位，就会把这个表位遮住，让靶向同一表位的 naive B 细胞难以被激活。但与此同时，靶向其他不重叠表位的 B 细胞反而更容易被招募进生发中心。

预存抗体不是简单地抑制免疫反应，而是重新分配了免疫系统的注意力，把它从已经有抗体的表位上推向还没被覆盖的表位。

这其实是个好消息，如果设计得当，我们可以利用抗体反馈把免疫系统的注意力从头部推向茎部。但也有坏消息。2009 年甲流大流行后，研究人员发现第一次接种大流行 H1N1 疫苗能诱导出抗茎部抗体，但用同一种疫苗再加强一针，反而无法继续提升抗茎部抗体，因为第一次产生的抗茎部抗体已经把茎部表位遮住了。

这提示我们，通用疫苗的接种策略不能简单地同一种疫苗反复打，需要精心设计序贯方案。

打疫苗的 "位置" 也很重要

这篇综述还提到了一个反直觉的发现：加强针打在同一侧手臂还是对侧，结果可能不一样。

小鼠研究显示，引流淋巴结里的记忆 B 细胞和非引流淋巴结里的记忆 B 细胞，在功能上是不同的。引流淋巴结里的记忆 B 细胞位于被膜下窦区域，旁边就是 CD169 + 巨噬细胞和记忆 Tfh 细胞，抗原一来就能快速响应，而且更倾向于重新进入生发中心继续进化。非引流淋巴结里的记忆 B 细胞位置更深，更倾向于直接分化成浆细胞。

实验证明，在初次接种的同一侧打加强针，能诱导出更多 H1/H3 交叉反应性 B 细胞；在对侧打，则更多产生浆细胞。

对于通用疫苗来说，我们希望记忆 B 细胞重新进入生发中心、继续亲和力成熟、变得更广谱，所以同侧加强可能更有优势。这个发现提醒我们，疫苗效果不仅取决于打什么，还取决于怎么打、在哪打。

已经在人体上验证的策略：嵌合 HA 疫苗

说了这么多机制，有没有已经在临床试验中验证的通用疫苗策略？有，嵌合 HA 疫苗。

思路很巧妙。把 HA 的头部换成一个人类几乎没见过的异域亚型（比如 H8 或 H5），但茎部保留常见季节性毒株的（比如 H1）。这样免疫系统对这个陌生的头部没有预存记忆，注意力就被迫转向了熟悉的茎部。然后再用另一种头部（比如 H5 头 + H1 茎）加强，进一步聚焦茎部反应。

I 期临床试验结果令人鼓舞。序贯接种嵌合 HA 疫苗后，茎部特异性 B 细胞在浆细胞和记忆 B 细胞区室中都显著富集，分离出的茎部特异性抗体中相当一部分具有中和活性。加入佐剂 AS03 后，茎部特异性记忆 B 细胞的招募和扩增明显增强。

这些人体数据和小鼠模型中的机制发现高度一致，说明免疫亚显性的交叉反应 B 细胞是可以被选择性唤醒的。

一个新思路：给疫苗加 "T 细胞辅助表位"

回到这篇综述最核心的创新观点。既然 Tfh 帮助是限制 bnAb 产生的关键瓶颈，那我们能不能在疫苗抗原里主动加入一些保守的 T 辅助细胞表位，让更多 Tfh 细胞能被招募，来赞助那些罕见的茎部靶向 B 细胞？

具体有两种策略。

第一种是加入流感病毒自身的保守 T 细胞表位。流感内部蛋白（如 M1、M2、NP）在不同毒株间高度保守，人体感染流感后已经产生了针对这些蛋白的记忆 CD4+T 细胞。如果把这些保守表位加到茎部疫苗抗原里，就能唤醒已有的流感特异性记忆 Tfh 细胞，给茎部 B 细胞提供定向赞助。

小鼠实验已经验证，在茎部靶向的加强免疫原中加入一个流感辅助 T 细胞表位，就能显著改善抗茎部记忆 B 细胞重新进入次级生发中心的能力，并增强对变异病毒的中和活性。

第二种是加入通用 T 辅助表位，比如破伤风毒素来源的 P2/P30 表位、人工合成的 PADRE 肽等。它们能被多种 HLA-DR 分子识别，可以克服人群中的 HLA 多态性，让更多人都能获得 T 细胞帮助。

作者们认为最理想的方案可能是两者结合：流感特异性保守表位负责唤醒已有免疫记忆，通用表位负责保证人群层面的广泛覆盖。

图4 在茎部靶向免疫原中加入辅助 T 细胞表位，可增强 Tfh 对罕见抗茎部 B 细胞的帮助

离 "万能流感疫苗" 还有多远

总结一下这篇综述的核心信息。通用流感疫苗的核心障碍是免疫显性，免疫系统总盯着易变的 HA 头部，忽视保守的茎部。广谱中和抗体是解决方案，但它们罕见，需要生发中心里长时间的亲和力成熟才能产生。Tfh 细胞是关键瓶颈，它的数量、持续时间和表位特异性决定了罕见 bnAb 前体能不能存活和进化。

在应用层面，嵌合 HA 疫苗已经在 I 期临床试验中显示出潜力，T 细胞表位优化的策略也在动物模型中得到了验证。接种部位、序贯方案、佐剂选择这些看似细节的因素，都能显著影响广谱抗体的产生。

我个人觉得这篇综述最有价值的地方在于，它把疫苗设计从 "盯着 B 细胞表位" 的单一路径，拓展到了 "T 细胞和 B 细胞协同设计" 的更完整框架。过去我们是把病毒灭活了打进去看有没有用，现在可以精确到哪个表位、哪种细胞、哪条通路。这种从机制出发的设计思路，对 HIV、冠状病毒等高变病原体的疫苗研发也有借鉴意义。

距离真正一针管多年的通用流感疫苗，可能还需要几年甚至十几年，但方向已经越来越清晰了。

参考来源：Inoue T, Ise W, Kurosaki T. GC B Cells, Tfh Cells, and Influenza bnAbs: Insights for Improving Universal Vaccine Design. Immunological Reviews. 2026;341:e70153. DOI: 10.1111/imr.70153

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