PD-L1不达标、合并TP53共突变，KRAS G12C肺癌就没救了？联合免疫+靶向正在给出新答案！

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KRAS这个靶点被叫了几十年"不可成药",直到最近几年,它才真正从实验室走到了病床边。

一、KRAS G12C:肺癌里最难缠的靶点之一

KRAS基因突变是非小细胞肺癌里最常见的驱动基因变异之一,总体突变率能达到15%到25%,在国内多中心的大样本检测数据里,大约每十个非小细胞肺癌患者里就有一个携带KRAS突变,其中大约三成属于G12C这个亚型。很长一段时间里,KRAS蛋白的分子结构没有明显的"口袋"可以让小分子药物结合进去,所以业内一直把它叫做"不可成药"靶点,患者能用的办法基本只有化疗。

这个局面直到近几年才被打破。研究者找到了KRAS蛋白在GDP结合状态下的一个隐藏结合位点,才让索托拉西布(sotorasib)、阿达格拉西布(adagrasib)这类G12C特异性抑制剂成为可能,2021年索托拉西布拿到美国FDA的加速批准,成为第一款获批上市的KRAS靶向药,国内也有格索雷塞(glecirasib,IBI351)等自主研发的G12C抑制剂陆续上市。这确实是KRAS靶点治疗史上的一个重要转折点。

二、麻烦还没结束:合并TP53等共突变的患者,治疗效果参差不齐

但KRAS G12C突变的患者远不是一个整齐划一的群体。很多患者的肿瘤里同时还携带TP53、STK11或者KEAP1这些基因的共突变,而这些共突变会明显影响患者对现有治疗的反应。

已有的真实世界数据显示,合并STK11和KEAP1共突变的患者,不管用不用KRAS G12C抑制剂,总生存期都明显更短,这类患者往往对靶向药和免疫治疗都反应有限,是目前公认的高危、难治人群。相比之下,TP53共突变的情况要复杂一些:一些研究显示,TP53共突变的肿瘤往往肿瘤突变负荷更高、PD-L1表达水平也更高,这类患者对基于PD-1/PD-L1的免疫治疗反而可能有更好的反应——但这个规律不是绝对的,还需要结合PD-L1表达水平、STK11/KEAP1状态一起综合判断,不能简单说"有TP53共突变就一定预后好"。

对于PD-L1表达不高(低于50%)、又合并这些共突变的患者来说,现在的标准治疗通常是化疗联合免疫治疗,但单用KRAS G12C靶向药或者单用免疫治疗,效果往往都不够理想,这部分患者正是目前临床上最缺办法的一群人。

三、联合治疗的新尝试:不管PD-L1高低,似乎都能起效

正因为单一疗法在这类复杂人群里效果有限,近两年的研究重点逐渐转向了"KRAS G12C抑制剂加免疫治疗"的联合方案,目的是同时压制驱动基因信号通路、又调动免疫系统的攻击力。

其中一款叫奥莫拉西布(olomorasib)的第二代KRAS G12C抑制剂,联合帕博利珠单抗(K药)用于初治的晚期KRAS G12C突变非小细胞肺癌,数据比较让人关注。在一项名为LOXO-RAS-20001的I/II期研究里,首诊接受这个联合方案治疗的患者,不论PD-L1表达高低,肿瘤明显缩小的比例(客观缓解率)达到了七成左右,疾病获得控制的比例超过九成;如果只看PD-L1表达达到50%以上的患者,肿瘤明显缩小的比例能到八至九成。今年早些时候,基于这些数据,美国FDA已经给这套联合方案发放了突破性治疗认定,专门针对PD-L1表达≥50%的初治晚期KRAS G12C突变患者。更值得关注的是,针对PD-L1表达不到50%——也就是传统上被认为免疫治疗获益有限的这部分患者,研究团队也在做专门的补充分析,初步结果同样显示出了治疗信号,目前正在更大规模的III期临床试验确证性研究SUNRAY-01和SUNRAY-02里进一步验证。

需要说清楚的是,这些数据目前还来自样本量为几十到近百人的早中期临床研究,还不是随机对照的III期确证性结果,具体这套联合方案能不能真正改写KRAS G12C肺癌的一线治疗标准,要等SUNRAY系列III期研究的最终数据。研发方也表示会在9月的世界肺癌大会上展示更大样本量、更长随访时间的更新数据,这个数据更新值得持续关注。

四、除了联合免疫治疗,这个领域还有哪些方向在推进

KRAS G12C这个赛道这几年并不冷清。除了联合免疫治疗这条路,针对现有G12C抑制剂耐药后的下一代药物也在陆续推进,包括新一代共价抑制剂和靶向KRAS上下游信号通路的联合方案,试图解决耐药后无药可用的问题。国内企业在这个领域的进度也不算慢,格索雷塞等国产G12C抑制剂已经在国内获批上市,相关的真实世界研究也在持续开展,收集国内患者在实际诊疗中的用药效果和安全性数据。

对于合并TP53、STK11、KEAP1这些复杂共突变的患者来说,现阶段比较现实的建议是:确诊后尽量做一次全面的基因检测,看清楚自己的肿瘤除了KRAS G12C之外还带着哪些共突变,再结合PD-L1表达水平,和主治医生一起讨论适合的治疗顺序和是否有合适的临床试验可以参与——共突变越复杂,越需要个体化的方案,而不是套用一种标准打法。

KRAS曾经被叫了几十年"不可成药",现在总算摸到了一些真正能落地的治疗办法,但合并TP53等共突变的患者依然是这个领域里最难啃的一块骨头。眼下的联合治疗数据是一个积极的方向,不过大部分还处在中早期临床阶段,离真正改写治疗指南还有距离。标准治疗失败不等于走到尽头,先把自己的基因检测报告看清楚,再去找匹配的临床试验和联合方案,往往比病急乱投医更靠谱。

来源：“癌度”微信公众号

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