湖北
9月3日，华中科技大学同济医学院附属同济医院神经内科田代实教授团队开展的“慢病毒载体介导体内生成CD19 CAR-T细胞治疗神经系统自身免疫性疾病”Ⅰ期临床研究，在国际权威医学期刊《新英格兰医学杂志》（The New England Journal of Medicine，NEJM）发表。该研究对16名难治性神经免疫疾病患者单次静脉输注慢病毒载体，在体内直接生成CD19 CAR-T细胞，未作体外培养改造，也未使用淋巴细胞清除化疗（清淋化疗），为神经免疫疾病的精准治疗和CAR-T技术的广泛应用提供了全新思路。
多发性硬化、重症肌无力等神经系统自身免疫性疾病由免疫系统错误攻击自身神经、神经肌肉接头或肌肉组织所致，部分患者经糖皮质激素、免疫抑制剂、生物制剂等规范治疗仍反复发作或持续进展，出现行走障碍、视力损害、肌无力等。
B细胞在这些自身免疫疾病中发挥着重要作用：不仅产生自身抗体，还参与抗原呈递和炎症反应，传统药物多只能部分抑制其功能。CD19 CAR-T细胞可主动识别并深度清除异常B细胞，为重建健康免疫系统创造条件。但传统自体CAR-T需先采集T细胞体外改造、扩增后回输，耗时数周、成本较高，回输前通常还需清淋化疗。
“过去的CAR-T治疗更像是为每位患者单独定制一支细胞部队；体内CAR-T则希望通过一种标准化载体，把‘训练指令’直接送入患者体内，让T细胞在体内完成改造。”研究团队介绍。
为此，田代实教授团队采用非复制型、自失活慢病毒载体，优先识别T细胞并将靶向CD19的CAR基因递送至T细胞内，使其转化为CAR-T细胞。据介绍，这是首次在难治性神经免疫疾病患者中验证此路径的可行性。研究纳入进展型多发性硬化7名、MOG抗体相关疾病3名、全身型重症肌无力3名、特发性炎性肌病3名，均单次输注、未接受清淋化疗。
结果显示，16名患者均检测到CAR-T细胞生成和扩增。高峰在输注后约11天，其中99.7%以上具典型T细胞特征。外周血、骨髓和脑脊液中的B细胞均深度清除，特别是脑脊液和中枢神经系统是外周治疗较难覆盖的区域。B细胞在中位约2个月后开始重新出现。以未经历异常免疫激活的幼稚B细胞为主，基因表达和B细胞受体特征更加年轻和稳定，提示免疫系统或向新平衡重建。
中位随访6个月，研究在不同疾病患者中观察到多维度的改善信号。进展型多发性硬化患者的神经功能障碍、行走能力、手部精细运动和认知处理速度改善。脑脊液神经丝轻链、κ游离轻链指数等神经损伤、鞘内免疫活动指标下降。7名患者均无新的钆增强病灶。MOG抗体相关疾病患者的疲劳和神经功能指标改善，其中2名患者在治疗后3个月抗体滴度下降。全身型重症肌无力患者在治疗后6个月，重症肌无力量表评分下降超过60%，乙酰胆碱受体抗体水平下降。特发性炎性肌病患者的血清肌酸激酶和肌红蛋白下降超过60%。研究团队表示，本研究为小样本、单臂Ⅰ期研究，未设对照组，上述疗效信号仍需更大规模试验验证。
安全性方面，输注后5至28天内，11名患者出现1级细胞因子释放综合征，表现为短暂发热等轻度症状，均在两周内缓解；未观察到免疫效应细胞相关神经毒性综合征、局部免疫效应细胞相关毒性综合征、低血压或低氧。载体相关蛋白在输注后第4天低于检测限；早期整合位点呈多克隆分布，未发现与致癌基因相关的异常克隆扩增。
田代实表示：“这项研究证明了体内生成CAR-T细胞治疗难治性神经免疫疾病的临床可行性。我们希望解决的不只是某一个技术环节，而是怎样让CAR-T治疗更及时、更简化、更具可及性。现阶段的结果令人鼓舞，但这仍是一项早期临床研究。团队将继续通过扩大队列、延长随访和完善长期安全监测，严谨评估其临床获益与风险。”
从传统免疫抑制，到精准清除致病细胞；从体外制备CAR-T，到在患者体内直接生成CAR-T，这一研究展现了神经免疫治疗由“长期控制”向“深度免疫重塑”探索的重要方向。未来，同济医院团队将继续坚持以患者需求为导向，推进更大样本、更长随访和更加严格的临床研究，努力让前沿科技真正转化为安全、有效、可及的临床治疗方案。（记者：陈诗怡 通讯员：田娟）
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