深度科学| Science: Appel氟化新突破，氟化钾（KF）高效登场

编者语：

“该研究借助新型膦试剂和氢键供体催化剂，让廉价的KF作为氟化试剂高效醇氟化，为复杂分子的后期修饰提供了新的方法学工具。”

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背景介绍

药物、农用化学品和功能材料的分子中（），氟（F）常被视为一种“小而关键”的元素（图1）。它的原子半径与氢（H）相近、吸电子能力强，当氟被精确嵌入有机骨架时，常能改变分子的代谢稳定性、脂溶性、构象与结合特征。因此，可靠地构建C-F键，是现代有机合成的重要研究方向。醇是化学合成中最常见、最易获得的原料。若把醇中的羟基（-OH）直接替换为F，便能以较短路径获得烷基氟化物。难点是常用氟化试剂价格高、腐蚀性强，或在安全操作、底物兼容性和立体控制上存在限制。

图1. F的结构与应用

经典的Appel反应利用三苯基膦与卤源（如CCl4或CBr4）原位生成卤代鏻盐（图2），进而将醇转化为相应的烷基卤化物，却长期难以自然延展到氟化。这是因为使用氟化物（如KF）代替溴化物或氯化物时，生成的氟代鏻盐会迅速与第二分子氟离子反应，形成极其稳定的二氟三苯基膦（Ph3PF2，P-F键能约556 kJ/mol），该物种几乎不释放氟离子，导致反应无法进行（图1A）。目前，普遍采用的醇脱氧氟化方法主要依赖含S-F或C-F键的试剂，例如：二乙氨基三氟化硫（DAST）、2-磺酰氟吡啶（PyFluor）、1,3-双(2,6-二异丙基苯基)-2-氟咪唑四氟硼酸盐（AlkylFluor）、3,3-二氟-1,2-二苯基环丙烯（CpFluor）和Selectfluor衍生的锍盐等。尽管这些试剂反应高效，但普遍存在成本高昂、原子经济性差、热稳定性差、操作危险（部分试剂在加热时易爆炸）等问题。更重要的是，现有方法均无法实现外消旋醇的对映选择性氟化。

图2.Appel fluorination

2026年7月30日，英国牛津大学的Simon Aldridge和Véronique Gouverneur教授团队在Science期刊发表了题为"Catalytic Appel fluorination of alcohols with potassium fluoride"的研究论文，开发了一类兼具高反应性与优异稳定性的新戊氧基三苯基鏻盐试剂，与廉价KF联用，在氢键供体型脲催化剂的促进下实现了醇高效脱氧氟化（图3）。该团队用廉价、安全的无机氟盐KF实现了Appel型脱氧氟化，打破“二氟三苯基膦陷阱”这一经典障碍。同时，该研究首次实现了不对称Appel氟化，为合成手性烷基氟化物开辟了新路径。

图3. 背景和反应概念化

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图文解析

1.反应概念化

研究首先通过实验确认了传统的卤代鎓盐在存在氟离子时无法实现氟化。受Ohmori早期工作的启发，设计并合成了新戊氧基鎓盐[Ph3P(OCH2tBu)][BF4] (P1·BF4)。该催化剂的新戊基能抑制Arbuzov型自氟化，且缺乏β-氢排除了副反应中消除路径的可能性。另外，P1·BF4与KF反应生成的单氟磷烷（P1-F）中间体展现出显著的电子效应，新戊氧基作为强给体占据轴向，产生的“反位效应”（trans effect）可弱化对侧P-F键，增大了其离去倾向，从而抑制第二个F原子加入，避免形成二氟磷烷（图3B）。此外，KF在乙腈等有机溶剂中极难溶解，通过引入氢键供体（HBD）相转移催化剂（如U2），通过控制溶解氟的浓度微调反应速率。初步优化显示，在80 °C下，该体系能以接近定量的收率将模型底物转化为氟代烃，对照实验证明在无催化剂情况下产率极低且伴随大量消除产物。

2.底物范围

该氟化体系展现出极高的普适性和官能团兼容性（图4和5）。一级、二级及部分三级醇均可转化，并兼容硝基、腈基、酯、醛、卤素和多类杂环等官能团。这意味着合成时不必为保护其他敏感位置反复增加步骤。图5则将反应推向天然产物衍生物、药物样骨架和多官能团底物，显示后期氟化修饰潜力。

图4. 底物范围涵盖伯醇、仲醇和叔醇

图5还揭示，氟化会影响手性中心的空间排布。该体系可表现出立体反转。加入手性脲催化剂后，获得了对映选择性氟化的初步结果。研究者由此不仅能把氟送到正确碳原子上，还开始尝试控制其三维方向。例如，利用手性双脲催化剂(S)-U5，将外消旋的β-氨基醇以高达96:4的对映比转化为手性β-氟代胺，并通过邻基参与机制实现了手性中心的高效构建。这对药物分子很重要，因为镜像结构可能带来不同生物活性。

图5. 生物相关醇类化合物及不对称催化的应用

3.机理研究

结合低温核磁共振（NMR）、X射线单晶衍射和密度泛函理论（DFT）揭示了复杂的催化循环（图6）。实验捕捉并表征了 P1-F，且几乎没有二氟磷烷形成，说明新膦体系能暂存氟而不直接失活。随后它与醇交换，形成可被氟离子进攻的烷氧基膦鎓中间体。计算则显示，脲类 HBD 与 KF 的氢键相互作用可降低关键步骤能垒。P1-F的晶体结构确证了氟和新戊氧基处于直线型的轴向位置，且P-F键因反位效应而显著拉长（1.717 Å）。醇底物与P1-F的交换过程被证明是一个不依赖催化剂、由氟离子介导的顺式加成-消除过程。另外，催化剂的作用并不止于“助溶”。更准确地说，它在微观尺度重新排列离子与过渡态，使原本难以接近的氟离子成为有效亲核试剂。整项工作因而可被理解为一次“分工式”催化：膦负责底物活化，HBD调控离子环境，KF提供真正进入产物的氟原子。DFT计算显示，催化路径的能垒比非催化路径低31.2 kJ/mol。此外，由于U2对氟离子的亲和力（Ka ~106 M-1）远大于对副产物OPPh3的结合，确保了催化剂稳定性。

图6. 机理研究

4.放大实验

最后，目光从机理转向工艺可行性。示差扫描量热法（DSC）测试表明，P1·BF4和P3·BF4具有极高的热稳定性，其分解放热点远高于常规反应温度，符合Pfizer等工业安全标准。研究完成了P1-BF4的百克级制备与代表性底物的克级氟化，并展示脲催化剂及膦氧副产物的回收。研究还采用由廉价天然萤石（CaF2）制得的氟化物来源完成转化，说明该方法有望连接基础矿物资源与高附加值含氟精细化学品。

图7. Appel氟化反应的放大与可持续性

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总结

该研究这把“醇直接变为烷基氟化物”这一经典目标，建立在廉价KF与可调催化体系的协同之上。新戊基膦试剂避免传统Appel氟化中易失活的困境，脲类氢键催化剂则提高氟离子的可及性，并协助关键中间体形成。底物范围、复杂分子实例、立体化学探索以及放大和回收实验共同表明，这是一种兼顾机制创新与实际潜力的有机氟化平台。

04

展望(巨人肩上前行)

1. 优化手性HBD与膦试剂协同设计，提升对映选择性，让手性含氟中间体的构建更可预测；

2. 均相体系多相化。

文献信息

Anirban Mondal, Job J. C. Struijs, Caleb J. N. Doyle, Zijun Chen, Zian Wang, Worawit Tangamornchaipattana, Christophe Allais, Paul F. Richardson, Jared Piper, Robert S. Paton, Simon Aldridge, and Véronique Gouverneur, Catalytic Appel fluorination of alcohols with potassium fluoride, Science, 2026, 393(6810), 514-521.

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