上海
《Stereospecific Pd-Catalyzed Cross-Coupling Reactions of Secondary Alkylboron Nucleophiles and Aryl Chlorides》
钯催化的仲烷基硼亲核试剂与芳基氯化物的立体特异性交叉偶联反应
Ling Li, Shibin Zhao, Amruta Joshi-Pangu, Mohamed Diane, Mark R. Biscoe
J. Am. Chem. Soc. 2014, 136, 14027−14030
交叉偶联反应在构建C-C键中具有革命性意义，但传统研究集中于C(sp²)-C(sp²)键。C(sp³)偶联试剂（尤其是仲烷基）因β-氢消除和异构化问题难以应用。作者此前开发了基于烷基锡试剂的立体特异性Stille偶联，但烷基硼试剂更具稳定性和合成优势。
此文报道了一种钯催化的 立体特异性交叉偶联反应，用于未活化仲烷基硼亲核试剂与芳基氯化物的偶联。该过程兼容仲烷基硼酸和仲烷基三氟硼酸盐，且烷基亲核试剂未发生显著异构化。利用此方法，光学活性的仲烷基三氟硼酸盐试剂可通过构型反转进行交叉偶联反应。
条件优化
为了开发广谱适用的Pd催化体系，实现未活化仲烷基硼试剂与芳基氯化物的立体特异性偶联，抑制异构化。作者使用预形成的Pd-P(t-Bu)₃催化剂（1），甲苯/水（2:1）混合溶剂，K₂CO₃为碱进行反应。优化条件后，仲烷基硼酸和三氟硼酸盐均适用，产率高（多数>90%），异构化比>50:1。
底物适用性
芳基氯（富电子/缺电子、邻位取代）、杂芳基氯（部分适用）均表现良好。对称环状仲烷基试剂产率最高，非环状底物需调控条件抑制脱硼副反应。
立体化学研究
光学活性仲烷基三氟硼酸盐（如(R)-s-BuBF₃K）偶联时，产物构型反转，对映体特异性（% es）高达98%。通过手性辅助合成试剂，验证了立体化学过程。
机理讨论
转金属化步骤为立体决定性，反转机制与未活化烷基硼试剂的亲电取代特性一致。对比其他活化试剂（如含β-杂原子基团），未活化试剂更接近基础机理。
总之，作者开发了首个普适性Pd催化方法，用于未活化仲烷基硼亲核试剂与芳基亲电试剂的交叉偶联。单一条件体系适用于仲烷基硼酸和三氟硼酸盐，反应中仅观察到轻微的异构化。当使用光学活性的烷基三氟硼酸盐时，偶联反应以构型反转的方式进行。这一方法将促进光学活性烷基硼化合物作为模块化单元，在手性药物库构建中的应用。我们目前正致力于拓展该反应对更多杂环体系的适用性，并探究其立体选择性的内在机制。
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