上海
9月1日，美国马萨诸塞州总医院与哈佛医学院以及塞浦路斯大学研究学者合作共同在期刊《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》上发表了研究论文，题为“Mechanistic modeling of tumor immune microenvironment reveals strategies to enhance antibody-drug conjugates’ efficacy”，本研究中，研究人员通过机制性时空模型揭示了HE-S2抗体偶联药物（ADC）相较于其单个组分具有更优的抗肿瘤疗效，并可对未测量的变量（如药物和免疫细胞分布的时空动态）提供机制性预测。该模型解释了D18在肿瘤内暴露降低是由于快速清除所致，而抗体/ADC则通过肿瘤血管渗漏特性实现更高的肿瘤滞留。模型表明存在一个正向反馈循环：ADC暴露改善促进CD8+T细胞浸润，进而驱动肿瘤缩小，降低组织液压力，从而优化药物递送。参数分析结果支持在给予ADC前采用肿瘤微环境（TME）归一化策略以增加功能性血管密度；然而，此类方法应保持足够的血管通透性，维持血管孔径半径大于约40 nm，确保孔隙足够大，有利于ADC的外渗及有效的肿瘤内递送。研究人员提出的机制模型成功揭示了肿瘤微环境（TME）特性如何调控免疫代谢-抗体偶联药物（IM-ADCs）的递送与疗效，同时提示TME正常化可能是一种改善治疗效果的潜在策略。
从精准递送到双重靶向：ADC与BsAb的抗肿瘤机制解析
01
抗体药物偶联物（ADC）和双特异性抗体（BsAb）是肿瘤学领域发展最快的药物类别之一。ADC由单克隆抗体（mAb）与有效载荷（通常为细胞毒性药物）连接而成，旨在通过将药物递送至表达特定抗原（如肿瘤抗原）的细胞，从而提高治疗的安全性和有效性，该抗原可被所选的单克隆抗体识别。另一方面，双特异性抗体能够同时结合两种不同的抗原或表位，其一端可结合癌细胞，另一端可结合免疫细胞，使免疫细胞靠近癌细胞，从而促进免疫细胞对肿瘤细胞的杀伤作用。
肿瘤微环境在ADC疗效中的作用
02
接下来，研究人员通过进行参数分析来研究TME的生理特性如何改善ADC的递送，在这些分析中，每个热图同时改变了两个TME参数。具体而言，研究人员改变了肿瘤血管壁孔径半径、肿瘤间隙的渗透系数以及肿瘤功能血管密度。血管壁孔径决定了血管的通透性/渗漏性，从而控制从血管进入肿瘤间隙的液体，进而影响IFP。它还决定了药物从血管向肿瘤进行跨血管运输时的空间位阻和流体动力学相互作用。相对于药物尺寸，孔径越大，这些相互作用就越小，从而促进运输。肿瘤的渗透系数决定了肿瘤内液体的清除情况。渗透系数越高，液体向肿瘤周边的输送就越有效，这也会影响间质流体压力。在每项参数分析中，均展示了肿瘤体积、肿瘤内的ADC值、肿瘤内的效应CD8+T细胞以及TDLN内的效应CD8+T细胞。
通过改变肿瘤组织的渗透系数以及血管壁孔径，研究人员观察到，增加孔径大小允许更多的ADC通过较大的孔隙。对于较小的血管壁孔径，血管的渗漏性降低，从而减少了液体渗漏和间质流体压力（IFP），使得清除间质空间中多余液体的水力传导率的影响减弱。对于较大的孔径，IFP会增加，因此，提高水力传导率会导致药物更迅速地从肿瘤洗脱至宿主组织。因此，当血管壁孔径大于30纳米且水力传导率小于10时，可以观察到更好的治疗效果。有趣的是，肿瘤中CD8+T细胞的总量随肿瘤体积增大而增加，这主要是因为较大的肿瘤提供了更多的组织空间来容纳更多细胞，而较小的肿瘤总体包含的细胞较少。淋巴中的CD8+T细胞总量则呈现相反的趋势，正如预期的那样，当肿瘤中的细胞总量增加时，淋巴中的总量会减少。
TME特性对模型预测的影响
结论
03
本机制数学模型为探索抗体偶联药物（ADC，特别是HE-S2）在复杂肿瘤微环境（TME）中的时空动态和疗效提供了一个框架。该模型表明在ADC治疗下存在正反馈循环：改善的瘤内ADC暴露促进了更强的CD8+ T细胞反应和浸润，从而增加肿瘤细胞杀伤并缩小肿瘤体积。肿瘤缩小随后降低了瘤内IFP，这缓解了转运屏障，并能进一步改善ADC的瘤内递送/保留，从而强化治疗效果。
参考资料：
https://jitc.bmj.com/content/14/9/e015357-17
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