南洋理工大学JACS：二嗪至二唑的光催化形式缩环骨架编辑

导读

最近，新加坡南洋理工大学Shunsuke Chiba课题组，报道了二嗪至二唑（diazines to diazoles）光催化形式缩环骨架重组反应，包括嘧啶至咪唑、哒嗪至吡唑骨架重组。反应中，二嗪底物先经光催化单电子转移（SET）生成去芳构化二氮杂环己二烯负离子，然后发生可精确调控的对旋6π-1,5-电环化实现缩环，最后经环丙烷开环、质子化和互变异构化得到二唑产物。相关研究成果于近期在线发表在《美国化学会志》杂志上（J. Am. Chem. Soc.2026, DOI: 10.1021/jacs.6c14314）。

背景及出发点

氮杂芳烃是众多生物活性分子的基本结构单元，也是现代药物与农药分子的常见骨架。嘧啶、哒嗪等二嗪（diazines）和咪唑、吡唑等二唑（diazoles）是其中的代表性氮杂芳烃（Figure1A），广泛存在于过去几十年FDA批准的小分子药物中。如果能实现二嗪至二唑（diazines to diazoles）的直接转化，将能加快活性药物分子合成，避免繁琐的从头合成操作。

骨架编辑是一种杂环间直接转化方法，可以实现二嗪至二唑的直接转化。早期Wentrup、der Plas和Heinisch报道的嘧啶至咪唑骨架重组方法（Figure 1B），虽能实现直接转化但反应条件要求高且底物受限。Sarpong组（10.1021/jacs.2c10746）和McNally&Paton团队（10.1038/s41586-024-07474-1）近年报道的嘧啶至吡唑骨架编辑方法，和Leonori等人近期报道的吡唑至咪唑骨架编辑光催化方法（10.1039/D6SC03470E），虽具有温和反应条件和优异底物范围，但需要独特的活化氮杂环方法。

此文作者计划发展出一种统一且稳健的催化方法，以实现二嗪至二唑的直接骨架编辑。基于此，作者开发出新颖的光催化形式缩环反应，可以实现嘧啶至咪唑、哒嗪至吡唑间的三种形式骨架重组（Figure 1C）。该骨架重组反应的形式缩环，是通过再杂化换位（rehybridizative transposition）或芳香碳原子删除方式实现。

（Figure 1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

图文解析

嘧啶至咪唑骨架重组：基于组内已报道光催化骨架编辑方法（10.1038/s44160-026-01023-6; 10.1016/j.chempr.2024.09.016），作者以2-甲基-4-芳基嘧啶1为模板底物开展反应条件筛选研究。通过对光催化剂、碱、溶剂等参数进行细致优化（详见Table S1），得出Figure 2A所示优选光催化反应条件，能以85%收率得到发生缩环和换位反应产物咪唑2。条件筛选表明，光催化剂3DPAFIPN和甲酸钾对反应至关重要，缺一不可。此外，添加HFIP会降低反应收率，这点和后续哒嗪至吡唑骨架重组条件存在差异。

（Table S1，来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure2B所示，在优选光催化反应条件下，可以将多种含C2位、C4位基团嘧啶，以可观收率转化成对应咪唑产物3-26。其中，1）嘧啶C4位基团可以是带酰胺基、酯基、内酯、氰基、卤素、三氟甲基等吸电子基团的苯基，也可以是联苯、吡啶等基团；2）嘧啶C2位基团可以是甲基、环丙基、叔丁基等烷基，也可以是氢、带多种基团的苯基、杂芳基、烷氧基、芳氨基等基团。

（Figure 2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

为了弄清反应机理，作者开展了相关机理研究实验。相关实验和结论包括：1）通过Figure3A-i所示同位素标记实验，证明反应中发生了C4-C5芳基换位反应（transposition）；2）通过Figure3A-ii所示同位素标记实验，证明反应中发生经对称中间体发生的发散性开环反应；3）通过缩短反应时间得到关键环丙烷双环中间体27，并能确定其可以转化成产物12（Figure3B）。

基于此，结合DFT理论计算研究，作者提出如Figure3C所示嘧啶至咪唑骨架重组可行性反应机理：嘧啶1经光促Birch类单原子转移（SET）还原、SET氧化和脱质子，生成去芳构化二氮杂环己二烯自由基B；B经C4-C5芳基换位反应，转化成二氮杂环己二烯自由基C；C更易于发生SET还原得到二氮杂环己二烯负离子D，而不是得到环化产物E；D经对旋6π-1,5-电环化反应，得到含环丙烷二氮杂烯丙基负离子F和二氮杂双环G；F经环丙烷开环反应得到等同的H和H’，然后发生质子化和互变异构化转化成咪唑产物2。

（Figure 3，来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure4所示，在优选光催化反应条件下，也可以将C6位含烷基、芳基或杂芳基的复杂嘧啶，转化成4,5-双取代或2,4,5-三取代咪唑30-43。反应中，嘧啶29所得环丙烷双环中间体I，经开环裂解得到两种中间体J和K。但J所含季碳导致其会可逆转化成K，因而最终得到产物30（Figure4B）。

（Figure 4，来源：J. Am. Chem. Soc.）

哒嗪至吡唑骨架重组：作者继续研究哒嗪至吡唑骨架重组。Table S2的条件筛选表明，哒嗪至吡唑骨架重组需要添加HFIP，否则会严重降低反应收率，这点和嘧啶至咪唑骨架重组反应条件不同。

（Table S2，来源：J. Am. Chem. Soc.）

在此优选反应条件下，4,6-二芳基哒嗪44只会发生C4-C5芳基换位反应得到产物45（Figure5A）。相比之下，C4位为甲酯基的多取代哒嗪（哒嗪-4-羧酸酯），能以可观收率转化成对应4,5-双取代或3,4,5-三取代吡唑48-71（Figure5C）。反应兼容取代苯基、杂芳基、甲基、环丙基等C6位基团，和甲基、苯基等C3位基团。

其可能反应机理如Figure5B所示：哒嗪47经去芳构化反应转化成1,2-二氮杂环己二烯自由基L，再经SET还原得到1,2-二氮杂环己二烯负离子M；M经6π-1,5-电环化反应，得到含环丙烷二氮杂烯丙基负离子N；N从更有利的N2位发生负离子环丙烷开环反应得到O，然后发生质子化和互变异构化转化成吡唑产物48。

（Figure 5，来源：J. Am. Chem. Soc.）

如Figure6所示，在优选反应条件下，5-甲基哒嗪-4-羧酸酯，会发生C4删除缩环骨架重组反应，得到4-甲基吡唑产物73和75-79。反应兼容取代苯基、杂芳基等C6位基团，和甲基、环丙基等C3位基团。

其可能反应机理如Figure6A所示：哒嗪72先经Figure5B类似机理转化成吡唑Q；Q因含C4位季碳不会发生芳构化，而是经SET还原、质子化、SET还原，得到二氮杂烯丙基负离子R；R在再芳构化驱动下发生C-C键裂解，得到吡唑产物73和乙酸甲酯74。

（Figure 6，来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结

通过发展出的光催化形式缩环反应，Shunsuke Chiba课题组成功实现二嗪至二唑骨架重组。该光催化骨架重组方法，有助于药用杂环间的相互转化，避免使用繁琐的从头合成，从而加快新一代药物和农药的开发。

论文信息

Diazines-to-Diazoles Skeletal Remodeling

Tian-Yu Peng, Eugene Yew Kun Tan, Taku Wakabayashi, Yaoyue Liu, Shunsuke Chiba*

J. Am. Chem. Soc.2026, DOI: 10.1021/jacs.6c14314

https://doi.org/10.1021/jacs.6c14314

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